應(yīng)激性潰瘍

(一)發(fā)病原因
應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生原因主要有：
1.嚴(yán)重創(chuàng)傷 使機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)的創(chuàng)傷有：嚴(yán)重外傷、大面積燒傷、顱內(nèi)疾病、腦外傷、腹部手術(shù)等。
2.長時(shí)間低血壓 如休克、慢性腎功能衰竭、多器官衰竭等。
3.藥物使用 如抗癌藥物和類固醇激素治療后，阿司匹林、消炎痛等的長時(shí)間使用。
4.其他因素 如胃酸、缺血及胃黏膜屏障的破壞等。
應(yīng)激性潰瘍是胃粘膜細(xì)胞被胃酸和胃蛋白酶消化破壞而引起的。胃酸是產(chǎn)生潰瘍的必要條件，如果沒有胃酸就不會(huì)產(chǎn)生潰瘍。正常人的胃粘膜接觸胃酸和胃蛋白酶而不被消化是因?yàn)槲刚衬び凶陨肀Ｗo(hù)作用。胃粘膜的保護(hù)作用包括以下三方面：
(一)胃粘液屏障 胃粘膜分泌粘液。粘液稠厚，呈膠凍狀，緊貼于胃粘膜表面，將胃腔與胃粘膜上皮細(xì)胞的粘膜面(腔面)隔開。粘液層由于其分子結(jié)構(gòu)特殊，其內(nèi)水分靜止，不受攪動(dòng)，H+和胃蛋白酶在其內(nèi)擴(kuò)散速度極慢，所以粘液屏障能在上皮細(xì)胞與胃腔間維持一個(gè)pH的梯度。
(二)胃粘膜屏障 胃粘膜上皮細(xì)胞腔面的細(xì)胞膜由脂蛋白構(gòu)成。胃腔內(nèi)的H+不能通過細(xì)胞膜順濃度的梯度逆擴(kuò)散至細(xì)胞內(nèi)。細(xì)胞膜在胃腔與上皮細(xì)胞間形成一道H+屏障。通過粘液屏障的少量H+也被上皮細(xì)胞膜所阻擋。胃粘膜上皮細(xì)胞間的連接非常緊密，H+也不能由此進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。
(三)HCO3-的中和作用 胃粘膜細(xì)胞內(nèi)有大量碳酸酐酶能將細(xì)胞內(nèi)氧化代謝產(chǎn)生的，以及從血液來的CO2　　和H2O結(jié)合成H2CO3，后者解離成HCO3-和H+，HCO3-從細(xì)胞基底面(漿膜面)進(jìn)入血液或組織間液，也可從粘膜面轉(zhuǎn)運(yùn)至胃腔內(nèi)，在貼近粘膜的粘液層中，中和穿過粘液層的少量H+。即使有少量H+進(jìn)入粘膜上皮細(xì)胞也能被上皮細(xì)胞內(nèi)的HCO3-所中和，維持細(xì)胞的酸鹼平衡。
胃粘膜中有大量前列腺素，前列腺素刺激粘液和HCO3-的分泌，對胃粘膜細(xì)胞有保護(hù)作用。而阿司匹林、消炎痛、保泰松、膽酸鹽、皮質(zhì)類固醇、尿素等物質(zhì)則可破壞胃粘膜屏障，引起急性胃粘膜病變。
胃粘膜屏障正常功能的維持依靠胃粘膜上皮細(xì)胞的正常代謝和不斷更新。代謝需要氧和底物。在休克等應(yīng)激情況下病人都有不等時(shí)間的低血壓和胃微循環(huán)障礙，胃粘膜缺血、缺氧，影響線粒體功能，造成ATP合成減少，能量供應(yīng)不足，細(xì)胞發(fā)生功能障礙，喪失生成和分泌粘液和HCO3-的能力，粘液屏障和粘膜屏障作用俱失，H+逆擴(kuò)散至細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞又缺少HCO3-中和進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的H+。結(jié)果細(xì)胞酸中毒，細(xì)胞內(nèi)溶酶體裂解，釋放溶酶，細(xì)胞自溶、破壞、死亡。同時(shí)由于能量不足，DNA合成受影響，細(xì)胞無法再生，壞死的細(xì)胞沒有再生細(xì)胞來替換更新，形成潰瘍。胃粘膜細(xì)胞的能量(糖原)儲備很少而代謝率較高，比其他臟器(如肝、肌肉等)容易因缺血而影響代謝。胃粘膜上皮細(xì)胞中以胃底的上皮細(xì)胞代謝率為最高，這可以解釋何以應(yīng)激性潰瘍多發(fā)生在胃底。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.發(fā)病機(jī)制 SU是一種急性胃潰瘍，消化性潰瘍的發(fā)病機(jī)制和SU有關(guān)，但又不完全相同，SU有其本身的發(fā)病特點(diǎn)。Szabo(1984)提出的潰瘍病三角，比較清楚地說明胃消化性潰瘍發(fā)生的幾個(gè)因素之間的關(guān)系。
(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高：胃是應(yīng)激狀態(tài)下最為敏感的器官，情緒可抑制胃酸分泌和胃蠕動(dòng)，緊張和焦慮可引起胃黏膜糜爛，早已由冷束縛動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明。將大鼠綁扎在木板上或放置于與其體積相同的鐵網(wǎng)籠子內(nèi)，約束其活動(dòng)，然后放入4℃的冰箱內(nèi)，或?qū)⒋笫箢i胸以下浸入冷水中，2h后胃黏膜即出現(xiàn)糜爛及出血，實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)冷束縛后，血清胃泌素水平升高，可能和迷走神經(jīng)興奮有關(guān)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)直接影響的胃酸分泌和胃動(dòng)力，有三條途徑下達(dá)沖動(dòng)，即下丘腦前部-迷走神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦后部-交感神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦后部-垂體-腎上腺系統(tǒng)，在應(yīng)激時(shí)，是否通過一條，或一條以上的途徑，尚不很清楚。
(2)胃黏膜屏障的損傷：對SU來說，是一個(gè)非常重要的發(fā)病原因，也可以說是發(fā)病的必要條件。胃黏膜是功能十分復(fù)雜的組織結(jié)構(gòu)，在黏膜表面遍布為數(shù)眾多的胃小凹，每個(gè)小凹內(nèi)又有許多細(xì)頸瓶狀胃腺的開口，胃腺的腺上皮由幾種不同功能的細(xì)胞參雜組成。壁細(xì)胞分泌胃酸，主細(xì)胞分泌胃蛋白酶原，靠近瓶頸部的杯狀細(xì)胞分泌黏液。在小凹與小凹之間為表層上皮細(xì)胞，這種細(xì)胞內(nèi)富含碳酸酐酶，能產(chǎn)生HCO3-，雖然其分泌量只有H+的5%～10%。但其基礎(chǔ)分泌率為300～400μmol/h，所以胃黏膜同時(shí)存在泌酸和抗酸的機(jī)制以起到自家保護(hù)的作用。胃黏膜分泌的胃酸-胃蛋白酶是高效能的消化液，在胃酸達(dá)到最高濃度時(shí)，黏膜內(nèi)外的H+梯度可相差1000萬倍，如根據(jù)物理學(xué)的半透膜原理，H+必然大量擴(kuò)散至黏膜內(nèi)，為了充分發(fā)揮HCO3-的作用，就必須借助黏液的功能。胃黏膜表面覆蓋的黏液為濃度30～50mg/ml的糖蛋白膠體，厚度為0.5mm，其本身并不足以防止H+的滲透，但可以使表面上皮細(xì)胞分泌的HC03-得以在黏液中集聚，不致流失，緩慢地向胃腔擴(kuò)散，成為防止H+逆行侵襲的有效緩沖層。此外，當(dāng)胃酸增高時(shí)，除了HCO3-持續(xù)分泌以外，還可出現(xiàn)堿潮(alkaline tide)，以維持平衡。
黏膜表面的黏液逐漸被胃酸和蛋白酶降解，而又不斷有新的黏液分泌補(bǔ)充。另外胃表面上皮細(xì)胞內(nèi)，胃小凹基底的新生上皮細(xì)胞移行至黏膜表面進(jìn)行更新，得每3天置換1次。上皮細(xì)胞的種種功能活動(dòng)是個(gè)耗能過程，保證其功能的必要條件是胃黏膜血流。胃壁血循環(huán)很豐富，漿膜的血管經(jīng)肌層穿支至黏膜下層，在此層內(nèi)有少量的動(dòng)靜脈交通支，動(dòng)脈和靜脈分出小動(dòng)脈和小靜脈，經(jīng)過一個(gè)很薄的黏膜肌層(muscularis mucosa)，在此層內(nèi)小動(dòng)脈分支為后小動(dòng)脈，隨之經(jīng)前毛細(xì)血管及毛細(xì)血管前括約肌卻進(jìn)入黏膜層成為毛細(xì)血管，經(jīng)同層次的靜脈回流。
任何影響胃壁血流的因素都會(huì)對胃黏膜上皮細(xì)胞的功能產(chǎn)生影響，削弱胃黏膜屏障。大手術(shù)、嚴(yán)重創(chuàng)傷、全身性感染等應(yīng)激狀態(tài)，特別是休克引起的低血流灌注，均能減少胃壁的血流，發(fā)生SU。
(3)胃酸和H+的作用：胃酸和H+一直被認(rèn)為是潰瘍病發(fā)病的重要因素。胃酸增多顯然能加重胃黏膜防衛(wèi)系統(tǒng)的負(fù)荷，但SU時(shí)胃酸一般不高，甚至減少，盡管如此，仍不能否定H+在SU發(fā)病中的作用。
由于胃黏膜屏障受損，H+濃度雖不高，仍可逆行擴(kuò)散，出現(xiàn)胃壁內(nèi)酸化。正常胃壁內(nèi)pH高于7.2，如降至6.5以下，則可產(chǎn)生急性胃黏膜損害。H+可促使組織胺釋放，刺激膽堿能神經(jīng)，造成胃酸和蛋白酶的分泌增多，還可增加毛細(xì)血管通透性，阻滯黏膜表面上皮細(xì)胞HCO3-的產(chǎn)生，同時(shí)因胃壁血流減少，又不能將擴(kuò)散至胃壁內(nèi)的H+及時(shí)清除，種種因素均可導(dǎo)致SU的發(fā)生。持續(xù)性酸中毒未能糾正，也可使胃壁pH下降，對SU的發(fā)生不無影響。
(4)代謝產(chǎn)物的影響：胃黏膜各種細(xì)胞，特別是胃黏膜表面上皮細(xì)胞的頻繁更新，使得膜磷脂的代謝產(chǎn)物—花生四烯酸增多，做為底物在環(huán)加氧酶的催化下合成前列腺素，其中產(chǎn)量較多的PGl2和PGE2有很強(qiáng)的生物活性，對胃黏膜有保護(hù)作用。PGl2可抑制胃酸的分泌，增加胃黏膜血流量，增加黏膜HCO3-和黏液的分泌，防止H+逆行擴(kuò)散。PGE2擴(kuò)張血管，對改善胃黏膜血循環(huán)的作用尤為明顯。在胃黏膜中，PGl2的含量要較PGE2多10倍以上。由于前列腺素的保護(hù)作用，稱之為PG-介導(dǎo)防衛(wèi)系統(tǒng)。阿司匹林和酒精之所以能誘發(fā)急性胃黏膜病變，就是由于它們可嚴(yán)重阻止PG的合成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)先給動(dòng)物喂食PGE2，再給予阿司匹林，可以防止SU的發(fā)生。在應(yīng)激狀態(tài)下，特別是胃黏膜缺血和缺氧的情況下，PG產(chǎn)生減少，而且還會(huì)出現(xiàn)其他一些炎性介質(zhì)的失控，比如在環(huán)加氧酶作用減，PG產(chǎn)生減少的同時(shí)，由于5-脂加氧酶作用的加強(qiáng)，花生四烯酸轉(zhuǎn)而代謝為白三烯和血小板激活因子(PAF)。白三烯是一種收縮血管物質(zhì)，PAF有聚集血小板的作用，這些介質(zhì)的產(chǎn)生更加重了胃黏膜缺血和缺血性損害。另外胃黏膜下的肥大細(xì)胞(MC)也可產(chǎn)生一些介質(zhì)，MC是疏松結(jié)締組織中很常見的細(xì)胞，多沿小血管分布，是一種對外界刺激十分敏感的組織反應(yīng)細(xì)胞，在人體與外界抗原接觸機(jī)會(huì)最多的部位，如皮膚、呼吸道、消化道等MC的數(shù)量特別。胃黏膜下有為數(shù)眾多的MC，受到應(yīng)激和缺血等刺激可產(chǎn)生“脫粒”，釋放組織胺、粒細(xì)胞趨化因子、肝素、白三烯、PAF等，其中很多活性物質(zhì)均可促使SU的發(fā)生，比如組織胺能擴(kuò)張毛細(xì)血管前括約肌和小動(dòng)脈，但收縮黏膜的毛細(xì)血管，致使胃黏膜下充血，而使黏膜缺血。組織胺還可刺激胃酸分泌，增加黏膜下血管通透性。肝素能抑制上皮細(xì)胞DNA多聚酶的活性，妨礙上皮細(xì)胞的更新。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明電刺激迷走神經(jīng)可出現(xiàn)肥大細(xì)胞的“脫粒”。黏膜缺血的后果是毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生毒性氧代謝產(chǎn)物，如NO(內(nèi)皮細(xì)胞衍生松弛因子EDRF)是強(qiáng)烈的血管擴(kuò)張物質(zhì)，導(dǎo)致微循環(huán)完全停滯，使黏膜損害成為不可逆性。
(5)幽門螺桿菌 (Hp)感染：自1983年從慢性活動(dòng)性胃炎病人的胃黏膜上培養(yǎng)出Hp以后，它和潰瘍病及胃炎的關(guān)系一直引起人們的興趣。Hp可產(chǎn)生強(qiáng)活性的尿毒酶，使胃黏膜上皮表面的尿素快速分解，產(chǎn)生NH3。雖NH3為弱堿性，但Hp能產(chǎn)生使粘多糖聚合物分解的酶，破壞覆蓋黏膜表面的黏液層。此外還能產(chǎn)生過氧化氫酶、磷脂酶、蛋白水解酶等均可損傷上皮細(xì)胞。據(jù)報(bào)道十二指腸潰瘍病人Hp的檢出率為85%，胃潰瘍病人為53%，但Hp是造成潰瘍病的病原菌還是潰瘍發(fā)生后的并存菌還難以確定?，F(xiàn)認(rèn)為Hp可造成急性胃炎，但很少產(chǎn)生急性潰瘍，也不會(huì)引起顯性出血。
(6)膽鹽的作用：不少腹部大手術(shù)后常有網(wǎng)膜功能喪失，或者是器質(zhì)性，如胃次全切除術(shù)后的重建成膽腸間的短路，或者是功能性，如胃腸道淤張，越是術(shù)后恢復(fù)不順利的病人，這種消化液逆流的現(xiàn)象越容易發(fā)生，常常是器質(zhì)性和功能性原因均存在。膽鹽對胃黏膜的作用不容忽視，膽鹽被認(rèn)為是除阿司匹林和酒精以外造成胃黏膜損害排行第3位的物質(zhì)。膽鹽可降低胃黏膜損害排行第3位的物質(zhì)。膽鹽可降低胃黏膜的電位差，增加胃黏膜的通透性，使陽離子如H+、Na+等容易穿透黏膜而擴(kuò)散。膽鹽對黏膜上皮細(xì)胞膜的脂質(zhì)有溶解作用，可損傷胃黏膜。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明?；悄懰峥梢种齐x體胃黏膜的分泌，還可抑制黏膜上皮細(xì)胞的ATP酶。
從病因角度來看，外科SU發(fā)生常常是綜合因素的結(jié)果。對某些危重患者來說，甚至可以認(rèn)為SU實(shí)際上是多器官功能障礙綜合征(MODS)在胃(上消化道)的表現(xiàn)。
2.病理生理 根據(jù)胃黏膜損害的深度分為糜爛和潰瘍。糜爛指表淺的病變，其深度不越過上皮層的基底膜，而潰瘍的基底則越過基底膜至黏膜下，進(jìn)入肌層，但急性潰瘍很少越過肌層，而慢性潰瘍則可侵及漿膜下及漿膜。
糜爛因病變淺層，很少有出血，急性潰瘍波及黏膜下及肌層，如侵犯潰瘍中裸露的血管則可造成大出血。
除黏膜病變的深度外，病變鄰近組織的炎癥程度也各有不同。正常胃黏膜中性粒細(xì)胞基本不存在，慢性炎性細(xì)胞包括淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和吞噬細(xì)胞數(shù)量很少，每高倍視野僅2～5個(gè)，在表面上皮細(xì)胞之間偶可見淋巴細(xì)胞。根據(jù)悉尼分類，急性胃黏膜糜爛有上皮剝脫，糜爛面有炎性滲出物覆蓋。上皮內(nèi)有中性粒細(xì)胞浸潤，急性潰瘍則有大量炎性細(xì)胞浸潤，中性粒細(xì)胞占多數(shù)，有點(diǎn)狀出血，也可有點(diǎn)狀膿性病灶(pit abscess)。慢性潰瘍的特點(diǎn)是大量慢性炎性細(xì)胞浸潤，中性粒細(xì)胞伴隨增加，并有不同程度纖維化。
關(guān)于病變的數(shù)目和位置極不一致。糜爛病灶常廣泛分布于胃黏膜，潰瘍可多發(fā)，也可和糜爛參雜并存。病變一般以胃竇部最重，胃體部次之，甚至全部胃黏膜均有病變。黃莚庭等曾為大面積燒傷合并急性大出血病人手術(shù)時(shí)看到胃體及胃竇部黏膜大片缺損直徑近10cm，黏膜下裸露，伴有嚴(yán)重出血。病變可波及食管下端和十二指腸，但不會(huì)發(fā)生僅有十二指腸或食管病變而胃黏膜完好無損者。