巴特綜合征

本綜合征常見于兒童期，散發(fā)或家族性多為常染色體隱性遺傳疾病。其病因是Henle袢的上升支粗段及遠(yuǎn)端腎小管NaCl的轉(zhuǎn)運紊亂。鉀，鈉，氯的消耗刺激腎素釋放并伴球旁細(xì)胞的增生。醛固酮水平增高，糾正醛固酮過多癥并不能改善鉀的丟失。鈉的損耗引起長期血漿容量低，表現(xiàn)為雖有腎素和血管緊張素的增多，但血壓正常，對注入血管緊張素的加壓反應(yīng)受損。常發(fā)生代謝性堿中毒。血小板聚集受到抑制?？捎懈吣蛩嵫Y及低鎂血癥。激肽-前列腺素軸受到刺激，尿中前列腺素及血管舒緩素排出增多。
(一)發(fā)病原因
本病病因尚無定論。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是常染色體隱性遺傳性疾病。曾有一家9個同胞中5個患病和一家連續(xù)2代4例患病的報告?，F(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)也揭示Bartter綜合征是由腎小管上皮細(xì)胞上的離子轉(zhuǎn)運蛋白基因突變所引起。目前已發(fā)現(xiàn)嬰兒型Batter綜合征存在Na -K -2Cl-基因突變，該基因位于15q12-21，有16個外顯子，編碼1099個氨基酸，為Na -K -2Cl-通道，已發(fā)現(xiàn)20多種突變。經(jīng)典型Bartter綜合征系由CICNKB基因突變所致，該基因位于1q38，編碼含687個氨基酸的細(xì)胞基底側(cè)的Cl-通道，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)約20種突變類型。成人型Bartter綜合征又稱Batter-Gietlman綜合征，系由噻嗪敏感的Na -K 通道基因(SCI12A3)突變所致，該基因定位于16q913，編碼1021個氨基酸，已發(fā)現(xiàn)多達(dá)40種突變。此外還有一些病人中發(fā)現(xiàn)鉀通道基因(ROWK)突變。因此Batter綜合征可以認(rèn)定為由上述幾種離子通道基因突變引起的臨床綜合征。
(二)發(fā)病機制
本癥的發(fā)病機制尚未完全闡明。有人就本綜合征發(fā)病環(huán)節(jié)提出4種假說：
1.血管壁對ATI的反應(yīng)有缺陷導(dǎo)致腎素生成增多和繼發(fā)性醛固酮增多。
2.近端小管鈉重吸收障礙導(dǎo)致鈉負(fù)平衡;低鈉飲食亦不能逆轉(zhuǎn)腎性失鉀。
3.前列腺素生成過多，使腎小管失鈉，血鈉減低從而激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)。
4.髓襻升支厚壁段對氯化物轉(zhuǎn)輸障礙，使氯化物重吸收減少，鉀排泄增多導(dǎo)致低鉀血癥;低鉀血癥刺激前列腺素E2的生成，并使血漿腎素活性和血管緊張素Ⅰ升高。前列腺素E2升高后血管對ATI不敏感，因而血壓正常。
近年來的臨床與實驗研究對Bartter綜合征發(fā)病機制的認(rèn)識有了很大的進(jìn)展，認(rèn)為Bartter綜合征是由于髓襻升支厚壁段穿上皮細(xì)胞Cl-、Na 的轉(zhuǎn)運障礙所致。目前對髓襻升支的幾種離子通道蛋白的基因編碼已經(jīng)克隆出來，由于這些離子通道蛋白發(fā)生了喪失功能的基因突變，致使離子轉(zhuǎn)運功能發(fā)生障礙。正常腎單位髓襻升支厚壁段對Cl-、Na 再吸收是由對布美他尼敏感的鈉-鉀-2氯運載體(bumetanide-sensitive sodium-potassium-2-chloride transporter，NKCC2)進(jìn)行的。由于細(xì)胞內(nèi)Na 與C1-較細(xì)胞外低，NKCC2將Na 、K 、2Cl-運轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)，仍維持電中性。上皮細(xì)胞的基側(cè)膜上有Na -K -ATP酶能把過多的Na 泵出細(xì)胞外，進(jìn)入血液。另外，還有腎臟特異性基側(cè)氯通道(kidney specific base lateral channel，CIC-kb)把Cl-泵出細(xì)胞外，經(jīng)血液再吸收。髓襻升支厚壁段上的管腔膜上還有ATP調(diào)節(jié)鉀通道(ATP-regulated potassium channel，ROMK)。NKCC2的轉(zhuǎn)運速率是由ROMK對鉀再循環(huán)進(jìn)行調(diào)節(jié)，即ROMK為NKCC2提供有效的K 濃度，保證管腔的正電位。
基因研究推斷，上述離子運載體蛋白或通道蛋白中任何一種發(fā)生突變，都可能出現(xiàn)離子轉(zhuǎn)運障礙，從而導(dǎo)致Bartter綜合征的發(fā)生。不同的通道蛋白或載體的缺陷可形成Bartter綜合征的不同的亞型。目前認(rèn)為，由于NKCC2功能喪失性突變，導(dǎo)致Na 、K 的再吸收障礙;ClCkb通道蛋白失活，限制了NKCC2運載體的轉(zhuǎn)運速率，損害了K 的再循環(huán)過程對K 的再吸收。所以，只要上述環(huán)節(jié)中任何一種環(huán)節(jié)上發(fā)生了功能喪失性突變，都會削減上皮細(xì)胞電位差，減少上述離子重吸收的驅(qū)動力。
髓襻升支厚段再吸收Na 、Cl-減少，細(xì)胞外液量輕度降低，繼發(fā)高腎素、高醛固酮血癥和腎小球旁器增生與肥大。由于氯化鈉大量流經(jīng)集合管，刺激泌H 、泌K ，加上高醛固酮血癥，因而引起低鉀血癥和代謝性堿中毒。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)功能亢進(jìn)，促進(jìn)激肽、血管舒緩素生成，前列腺素生成增多，使血管對血管緊張素反應(yīng)降低，血壓保持正常，無水腫表現(xiàn)。最近研究發(fā)現(xiàn)，Bartter綜合征患者單核細(xì)胞NO合成酶(ecNOS)mRNA水平呈高表達(dá)，尿中NO代謝產(chǎn)物NO2-/NO3-與cGMP平行升高，推測由于NO產(chǎn)生增多，減少血管張力，認(rèn)為也是Bartter綜合征患者血管對血管緊張素反應(yīng)性降低的原因之一。有關(guān)ecNOS在Bartter綜合征發(fā)病機制中的作用，尚需深入研究。