尖銳濕疣

(一)發(fā)病原因
人類乳頭瘤病毒(HPV)屬于乳頭瘤空泡病毒A屬，為一組小DNA病毒，直徑為55nm，無脂蛋白包膜，由72個病毒殼粒構(gòu)成的對稱20面體，其基因組為一環(huán)狀的雙鏈DNA，含7.9kb，分子量為5000000。在HPV的基因結(jié)構(gòu)和功能研究方面，其開放閱讀框架(ORFs)E6、E7、E1、E2、E4、E5、L1、L2和E3、E8及相應(yīng)的基因編碼蛋白受到高度重視。HPV有多種型別和亞型，人們最初是通過低于50%已知HPV類型DNA交叉雜交率來確定一種新的HPV型別，通過高于50%交叉雜交率而內(nèi)切酶不同來確定新的亞型。目前采用的分型標(biāo)準(zhǔn)為：待定HPV基因組ORF的E6、E7和L1序列較已知型別同源性低于90%即為新類型，有2%～10%的差異為新亞型，差異小于2%者為同型變異?；赑CR技術(shù)現(xiàn)已將HPV分為超過100種類型，其中約75種已完成分子克隆和基因測序。
至少有35個型的HPV可以感染泌尿生殖道上皮，臨床表現(xiàn)有其型特異性，產(chǎn)生從核酸技術(shù)可檢測的亞臨床感染、組織細(xì)胞學(xué)技術(shù)可檢測的亞臨床感染、尖銳濕疣、非典型增生、原位癌、鮑溫丘疹病、鱗狀細(xì)胞癌等廣泛的病譜。和尖銳濕疣高度相關(guān)的是HPV6、HPV11，其他還有HPV16，HPVl8，HPV30，HPV31，HPV33、HPV42、HPV43，HPV54、HPV55等。大量的研究資料亦證明，HPVl6、HPVl8、HPV31、 HPV33 、HPV35、 HPV39、HPV45，HPV51、HPV52、HPV54、HPV56、HPV66、HPV68等與生殖器表皮腫瘤發(fā)生有關(guān)。
(二)發(fā)病機(jī)制
尖銳濕疣HPV易感染黏膜和皮膚的鱗狀上皮細(xì)胞，性接觸部位的細(xì)小傷口促進(jìn)感染發(fā)生?；准?xì)胞層a6整合蛋白(integrin)可能是病毒附著的受體，L1蛋白在病毒結(jié)合、進(jìn)入細(xì)胞時起協(xié)調(diào)作用。基底細(xì)胞中的HPV抗原性弱，易逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的識別和清除，其基因早期表達(dá)E1和E2。E1蛋白是核酸磷酸化磷脂蛋白，并具有腺嘌呤和鳥嘌呤三磷酸化酶活性以及DNA螺旋酶活性;E2蛋白既是轉(zhuǎn)錄的激活劑又是限制劑，通過固定在12-核苷復(fù)蘇物(ACCN6GGT)啟動轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。隨著向棘細(xì)胞分化生長過程，攜有高復(fù)制(>50)HPV之DNA的完整病毒顆粒出現(xiàn)在中上層細(xì)胞中，E6、E7編碼蛋白發(fā)揮了重要的轉(zhuǎn)化細(xì)胞功能，特別是在高危型HPV(HPVl6、HPVl8)感染中。概括而言，ORF早期區(qū)E1-E8主要負(fù)責(zé)病毒的復(fù)制且有轉(zhuǎn)化特性，晚期區(qū)L1和L2則和增殖及復(fù)制有關(guān)。病毒顆粒在角質(zhì)形成細(xì)胞終末分化階段裝配，子代病毒隨死亡角層細(xì)胞脫落而釋放。
體液免疫研究方面，HPV抗原曾采用過提取的病毒顆粒、細(xì)菌表達(dá)的融合蛋白、合成多肽等，多數(shù)結(jié)果顯示宿主抗體主要針對殼粒蛋白L2。以最新的基因重組殼粒蛋白L1或L1 L2抗原(VLPs)研究表明，HPV抗體有型特異性，陽性結(jié)果和疾病史強(qiáng)相關(guān)，抗體產(chǎn)生的速度很慢，滴度較低。一組新近感染HPV16的婦女，血清抗體陽轉(zhuǎn)平均時間近一年，平均滴度1∶100。血清抗體維持時間尚不明確，有報告尖銳濕疣型抗體可持續(xù)數(shù)十年。HPV的細(xì)胞免疫反應(yīng)一直被認(rèn)為在抑制病毒再活化和疣體消退中起重要作用，T細(xì)胞應(yīng)答強(qiáng)度和疣體的發(fā)生、持續(xù)時間及消退相關(guān)。近年研究發(fā)現(xiàn)，針對E6和E7的淋巴組織增生反應(yīng)與皮損消退和HPV感染的清除有關(guān);在宮頸癌婦女的外周血、引流淋巴結(jié)和癌組織中檢測到對應(yīng)E4蛋白的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)。
大量HPV疫苗接種動物實驗已證明，預(yù)防性接種病毒或基因重組殼粒蛋白L1、L2、E7、E6或E5可整體或部分保護(hù)宿主免受病毒攻擊，至少能加快排斥反應(yīng)產(chǎn)生。目前，已見人體HPV疫苗I期和Ⅱ期臨床實驗報告，人們希望從基因重組E7、E6等蛋白中確定有效的治療性疫苗，拓展HPV相關(guān)疾病的治療。
干擾素具有抗病毒、抗增殖和免疫調(diào)節(jié)活性，已成為治療HPV感染，尤其是泛發(fā)和難治性尖銳濕疣的輔助用藥，有效率報告在40%～60%。影響療效的因素有：種類、劑量和療程、給藥途徑、患者細(xì)胞免疫活性(與皮損表現(xiàn)有關(guān))、HPV型別。劑量相關(guān)的副作用限制了較大劑量系統(tǒng)給藥治療，現(xiàn)多采用損害內(nèi)分區(qū)注射療法，尚無標(biāo)準(zhǔn)化方案。鑒于價格和給藥不便因素，治療對象常為其他方法失敗的患者。有作者認(rèn)為損害內(nèi)注射療法早期治療效果好，報告治療初發(fā)性尖銳濕疣(HPV6或HPV1l)有效率大于70%。