淀粉樣變病和淀粉樣關節(jié)病

(一)發(fā)病原因
本病淀粉樣蛋白在血管壁及組織中的沉積原因尚不明確，各種細胞因子、生長因子及有關炎癥介質，可能起著一定的作用，蛋白沉積主要發(fā)生在細胞外，造成組織損傷和功能障礙。
1.AL淀粉樣變病 此類淀粉樣纖維蛋白是從免疫球蛋白輕鏈衍生而來，稱AL，分子量為500～2500 Dα，通常含有免疫球蛋白可變區(qū)(V)的氨基末端和部分恒區(qū)(C)，也可為完整的輕鏈，輕鏈主要有κ型和λ型兩種，表現(xiàn)為原發(fā)性或伴有多發(fā)性骨髓瘤及巨球蛋白血癥的淀粉樣變，此型漿細胞增生都很明顯。有報道在巨噬單核細胞，本-周蛋白經(jīng)溶酶體內蛋白裂解酶作用后，可形成淀粉樣纖維蛋白。
2.AA淀粉樣變病 此類淀粉樣變是由被命名為AA蛋白的淀粉樣物質沉積于組織所造成。AA蛋白是由較大的前質降解而來，這種前質被稱為血清淀粉樣蛋白A相關蛋白，簡稱SAA，它的產生與免疫球蛋白無關。在慢性病程中，SAA產生過多。超過了機體的降解能力，形成過多的AA蛋白而沉積于組織中。SAA可能由巨噬細胞、單核細胞及白細胞合成，并受白細胞介素6興奮，白細胞介素Ⅰ及腫瘤壞死因子介導。AA蛋白沉積形成繼發(fā)性淀粉樣變，常見于下列情況：
(1)慢性感染：包括結核病、骨髓炎、慢性腎盂腎炎、慢性褥瘡、支氣管擴張、瘤型麻風、血吸蟲病等。
(2)風濕病：類風濕關節(jié)炎，強直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結節(jié)病、皮肌炎、節(jié)段性腸炎、潰瘍性結腸炎、斯梯爾病、免疫母細胞性淋巴結病、白塞病等。
(3)惡性腫瘤：霍奇金病、淋巴肉瘤、肺癌、食管癌、直腸癌、胃癌、網(wǎng)狀細胞肉瘤、淋巴細胞肉瘤、宮頸癌等。
(4)其他：麻醉藥成癮、囊腫纖維化及周期性粒細胞減少癥等。
3.老年性淀粉樣變 病因不清。最近的資料顯示，這些纖維蛋白可能由各種組織特異性蛋白轉化而來，其結構和抗原性也不同于其他淀粉樣蛋白。
(二)發(fā)病機制
1.原發(fā)性淀粉樣變性 AL淀粉樣蛋白是首先做出生化鑒定的1種，它與免疫球蛋白輕鏈(Bence-Jones蛋白)可變區(qū)相同，AL淀粉樣變性是美國最常見的系統(tǒng)性淀粉樣變性，相關病變是漿細胞性骨髓瘤(plasma cell myeloma)(20%)和漿細胞病(plasma cell dyscrasia)(80%)，累及皮膚和皮下組織、神經(jīng)、肝、脾、心臟、腎、肺等。據(jù)一組有AL蛋白的大系列病例回顧性分析，約半數(shù)是以疲憊和消瘦為其起始癥狀，次常見癥狀是末梢水腫、呼吸困難、感覺異常、頭暈、聲嘶、紫癜和骨痛等(常與漿細胞骨髓瘤時的骨損害有關)。病初體檢，約l/3病例能觸及肝臟，并有末梢水腫。其次是直位低血壓、紫癜、巨舌(macroglossia)、脾可觸及、皮膚丘疹、瘀斑和淋巴結病。臨床癥狀和病征的發(fā)生，是由于淀粉樣物對臟器和組織的浸潤和由此引起的功能性改變，這方面的例證如與神經(jīng)受累有關的腕骨綜合征(carpal tunnel syndrome)、末梢神經(jīng)病及指/趾感覺異常，以及以直位低血壓、陽萎、出汗異常和自主神經(jīng)受累所致胃腸紊亂等交感神經(jīng)功能失常;另如充血性心力衰竭的有關癥狀，一般以右心衰竭和限制性心肌病為主，原因為心室僵硬而失去柔順性，室間隔肥厚(多發(fā)性分立性3～5mm高回波，二維超聲心動圖上出現(xiàn)斑點型改變)，少數(shù)為擴張型心肌病和左右心室衰竭。二者皆可伴有傳導障礙。腎受累表現(xiàn)如蛋白尿、典型腎變病綜合征和進展緩漸的腎衰竭。此外，由于小血管淀粉樣物浸潤質地脆弱，皮膚輕微外傷即顯瘀斑和“擰捏性紫癜”(“pinch purpura”)等。
2.繼發(fā)性(AA)淀粉樣變性 AA淀粉樣變性是第2種系統(tǒng)性淀粉樣變性，病因亦為蛋白沉積，但其前體蛋白是一種在肝內合成的血清成分(血清淀粉樣蛋白A)，炎癥刺激后，可能增長100～200倍。某些單核細胞/巨噬細胞的細胞因子如白介素1(IL-1)、腫瘤壞死因子和IL-6能上調肝基因對此蛋白的表達。繼發(fā)性淀粉樣變性常累及肝、脾、腎;心臟受累不像原發(fā)性淀粉樣變性時常見，神經(jīng)受累則極罕見。相關的感染性病變如骨髓炎、結核、支氣管擴張等;非感染性炎癥性病變如類風濕性關節(jié)炎、幼年型類風濕性關節(jié)炎、關節(jié)強硬性脊椎炎、Crohn氏病、家族性地中海熱等。須要提及，腎臟病變可能進展緩漸而寂靜無聞，但因蛋白尿不斷加重，最終陷于腎變病綜合征，歷時5～10年，進入末期腎衰竭。在歐洲，腎受累是幼年性類風濕性關節(jié)炎病人的主要致死原因，但美國尚未見到與此相關的合并癥。另一令人矚目的現(xiàn)象是：AA可能在體內吸收，表現(xiàn)為肝/脾腫大的縮小或蛋白尿減輕，而對其內在基礎病變并未給予確切治療。最后，由于家族性地中海熱病人，秋水仙堿治療已獲成效，可使淀粉樣變性的發(fā)作和發(fā)展減輕，蛋白尿減少，有些病人的腎功能亦有改善，因此一切淀粉樣變性病人，都應鄭重考慮和排除AA的可能。
3.家族性(ATTR)淀粉樣變性 ATTR淀粉樣變性是被闡明的第3種系統(tǒng)性淀粉樣變性，并已證明它與血漿一種異常前白蛋白的存在有關，該蛋白正常作用為運載甲狀腺素和視黃醇結合蛋白(retinol-binding protein)，以后被命名為轉甲狀腺素蛋白即甲狀腺素運載蛋白(transthyretin)。最初被界定為常染色體顯性遺傳的末梢神經(jīng)病，見于中年和晚年，以后經(jīng)歷幾十年發(fā)展，又有自主神經(jīng)和不同臟器受累，主要發(fā)生在葡萄牙病人。以后歐洲和美國不同種族中發(fā)現(xiàn)的很多臨床證候，是由轉甲狀腺素蛋白基因突變(>50)造成的，這種轉運分子中的氨酸取代，即與心、腸性、腎中不同淀粉樣物沉積有關。近來1份報道指出：具有變異序列轉甲狀腺素蛋白(異亮氨酸122)的高齡黑人中，遲發(fā)性心臟淀粉樣變性發(fā)生增多。
4.與透析有關的(β2-微球蛋白)淀粉樣變性(Aβ2 M) 大多數(shù)接受長期血透析或腹膜透析歷時8年以上的病人，都會發(fā)生這種局限性淀粉樣變性，關節(jié)和關節(jié)周圍、骨和腕管組織有β-微球蛋白淀粉樣物沉積。患者可有風濕性證候，如慢性肩痛和肩峰下囊壓痛、腕和指關節(jié)腫痛、腕伸肌腱處腱鞘增生以及腕骨、股骨和肱骨等處軟骨下侵蝕的X線征等。肱骨和股骨的病理骨折亦有報道。
β2-微球蛋白是Ⅰ類組織相容性主復體分子非共價連接鏈，人類一切有核細胞幾皆有此物。分解代謝須賴正常腎臟的濾過和排出。透析病人和末期腎病患者，血漿β2-微球蛋白水平增高。以乙酸纖維素或卡普羅芬(cuprophane)制作的常規(guī)透析膜由于對蛋白清除效能差，未能有效清除此物，加之這些膜還能誘導補體活
化和IL-1生成，亦可促使β2-微球蛋白聚集。β蛋白(Alzheimer氏病)淀粉樣變性。
Alzheimer氏病是老年性癡呆最常見的病因，見于5%～10e歲以上老人。對Alzheimer氏病患者腦的神經(jīng)病理研究顯示：杏仁核、海馬和額、顳、頂葉等處，常見神經(jīng)纖維纏結和衰老斑(neuritic plaques)。不僅如此，老年病人和Alzheimer氏病患者柔腦膜和大腦皮質的中、小管徑動脈，還有無細胞性增厚。常規(guī)組織學檢查技術顯示：腦膜血管壁和衰老斑中心區(qū)的無定形物質，為淀粉樣物的典型染色特性。兩種淀粉樣沉積物的生化性質已鑒定為一新的40氨酸蛋白(β-蛋白)，它是由一種稱為“β-淀粉樣物前體蛋白”(“β-amyloid precursorprotein”)的大得多的跨膜糖蛋白水解生成的。在某些類型的家族性Alzheimer病時，前體蛋白因點突變(point mutations)而使單個氨酸被取代。近來研究發(fā)現(xiàn)：多數(shù)遲發(fā)性、散發(fā)性Alzheimer氏病患者的載脂蛋白E4(ApoE4)等位基因與腦和腦血管中Aβ沉積有強烈相關性。有證據(jù)顯示：腦血管壁中β蛋白淀粉樣物沉積，是老人發(fā)生非創(chuàng)傷性-高血壓性腦出血的重要原因，通常以腦葉出血形式出現(xiàn)，波及皮質和皮質下白質。還從一個荷蘭宗族中發(fā)現(xiàn)一種家族性綜合征，使得一些家族成員年屆四到五旬時死于腦出血(荷蘭型遺傳性腦出血及淀粉樣變性)，已證明是由于該蛋白中有氨酸取代所致。
5.病理 淀粉樣物質主要是多糖蛋白復合體，其組織切片在光鏡下呈無定型的均勻的嗜伊紅性物質，用剛果紅染色偏光鏡下觀察可見特異的蘋果綠色熒光。電鏡下可見兩種不同的結構，主要成分為大小約10nm的原纖維，另一為切面呈五角形中空的桿狀物質(P成分)，后者的化學物理特性在所有的淀粉樣變病中都是一致的，原纖維則由多肽鏈組成，一般耐蛋白水解酶消化，因而可形成淀粉樣沉淀，破壞或取代正常組織。
(1)心臟：鏡下可見淀粉樣物質沉積于心肌纖維間，通常乳頭肌病變廣泛，傳導系統(tǒng)也可有同樣病變并有纖維化，冠狀動脈和靜脈內、外膜常見有淀粉樣物質沉積而導致管腔狹窄。
(2)皮膚：病變活檢標本于光鏡下可見表皮變薄，乳頭變平，膠原纖維束水腫，在皮下脂肪、汗腺和皮脂腺內可見淀粉樣物質沉著。
(3)腎臟：早期組織學改變有腎小球基底膜結節(jié)性或彌漫性增厚，病程中期基底膜上有塊狀沉積，腎小球腔明顯閉塞，偶爾在髓質內有淀粉樣物質沉著。后期可有腎小球萎縮。
(4)神經(jīng)：有周圍神經(jīng)病者，于光鏡下可見淀粉樣物質彌漫性沉著于病變神經(jīng)鞘，有時神經(jīng)纖維鞘也有塊狀沉著，并伴有神經(jīng)鞘顆粒樣變性。后期可見神經(jīng)纖維消失。
(5)其他：其他組織均可見有淀粉樣物質沉著，病變通常位于小血管周圍，隨病變發(fā)展，可逐漸向外擴展。