小兒郎格罕細(xì)胞性組織細(xì)胞增生癥

(一)發(fā)病原因
LCH的病因及發(fā)病機(jī)制至今尚不明了?？赡艿牟∫?qū)W包括感染、免疫功能紊亂和腫瘤等學(xué)說。一般認(rèn)為，LCH無遺傳傾向。目前多認(rèn)為本病是一種免疫性疾病。關(guān)于LCH病變的性質(zhì)仍是爭論的熱點(diǎn)問題，盡管有少數(shù)病例最終發(fā)展為惡性腫瘤，但多數(shù)研究認(rèn)為它是一種免疫性疾病。目前尚無研究證實(shí)細(xì)菌、真菌感染與LCH的相關(guān)性。病毒曾經(jīng)被疑為LCH的病因，有人提出LCH可能是感染人類皰疹病毒-6(HHV-6)和人類巨細(xì)胞病毒(HCMV)所致，但至今尚缺乏有力證據(jù)。HHV-8感染在LCH發(fā)病中所占的位置也尚未被確定?？傊甃CH的超微結(jié)構(gòu)研究未發(fā)現(xiàn)病毒顆粒或病毒特異細(xì)胞產(chǎn)物。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.發(fā)病機(jī)制 正常的LC起源于骨髓的CD34 干細(xì)胞，是一種抗原遞呈細(xì)胞(antigen-presenting-cell，APC)，可分泌多種具有生物活性的細(xì)胞因子。pLCs產(chǎn)生IL-1α、IL-1β、IL-4、TNF-α、INF-γ、GM-CSF、TGF-α和TGF-β等多種細(xì)胞因子。這種細(xì)胞因子“風(fēng)暴”是LCH發(fā)病機(jī)制的重要組成部分并與LCH的臨床特征，如炎性增生、壞死、纖維化和溶骨性病變相符。巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、巨細(xì)胞(giant cell)、淋巴細(xì)胞，特別是淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子在LCH病變中也起到非常重要的作用。 LCH的增殖程度接近炎癥性組織而低于腫瘤性組織。有學(xué)者認(rèn)為pLCs克隆性增生是對炎癥刺激的反應(yīng)，類似于其他炎癥性疾病時(shí)T、B或NK細(xì)胞的克隆性擴(kuò)增。病變?yōu)榱夹缘?，可以修?fù);而病變是惡性的則可以擴(kuò)散并有導(dǎo)致致命性結(jié)果的高危因素，這可以解釋其臨床上的癥狀的多變性，也可以解釋成人肺的LCH只是肺部的pLCs的局部浸潤。關(guān)于LCH是炎性反應(yīng)還是腫瘤性增生觀點(diǎn)不一，但可反映出一些對感染反應(yīng)性增殖的病例能夠發(fā)展成為腫瘤性疾病這一事實(shí)，例如人類皰疹病毒8(HHV8)感染所致的卡波肉瘤(Kaposis sarcoma)就是代表之一。Yousem等對成人肺LCH的克隆性進(jìn)行分子水平的分析發(fā)現(xiàn)，只有29%的病變組織顯示克隆性，因此不支持肺的LCH是腫瘤性的疾病的假設(shè)。肉芽腫被認(rèn)為是阻止細(xì)胞內(nèi)病原體擴(kuò)散的生理反應(yīng)，在肉芽腫時(shí)這種細(xì)胞增殖與凋亡之間的平衡對高度的細(xì)胞逆轉(zhuǎn)和網(wǎng)狀聚集起著至關(guān)重要的作用。多種原因不明的炎性疾病如良性淋巴肉芽腫病(sarcoidosis)、克羅恩病(Crohns病)和韋格納肉芽腫病(Wegeners granulomatosis)均有肉芽腫，這種改變對組織起損傷作用而非保護(hù)作用。 Geissmann等人的研究證明，在疾病的不同過程中，pLCs的分化程度不同。慢性或骨浸潤患者的pLCs表達(dá)不成熟的樹突細(xì)胞表型(如CD68、CD14)，而不表達(dá)細(xì)胞膜主要組織相容復(fù)合物(MHC)Ⅱ類分子或共刺激分子CD86，同時(shí)IL-10為陽性，在成人肺部LCH患者，pLCs表達(dá)CD86，IL-10陰性，這些結(jié)果進(jìn)一步提示成人肺LHC與慢性或骨浸潤LHC可能是臨床及病理生理過程不同的疾病，前者為炎癥后纖維增生而非腫瘤過程。同時(shí)也可以推測由CD1-的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-10在維持pLCs不成熟的特性上起著至關(guān)重要的作用。
2.病理學(xué)改變 LCH的病理學(xué)改變?yōu)樵錾匀庋磕[。pLCs光鏡下為單個核細(xì)胞，直徑約13μm，胞漿為均勻的粉紅色，核彎曲呈咖啡豆樣或呈多葉狀，核染色質(zhì)不規(guī)則，含有1～3個嗜堿性的核仁，核仁明顯。電鏡下，細(xì)胞質(zhì)邊緣不規(guī)則，偽足易見，胞漿量豐富，含有數(shù)量不等的散射狀細(xì)胞器，如粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、游離多核糖體、溶酶體和線粒體等。pLCs的胞漿內(nèi)含有一種LC所特有的特殊的細(xì)胞器-郎格罕細(xì)胞顆?；蚍QBirbeck顆粒，這種顆粒呈長板狀，長度190～360nm，寬度為33nm，中央有紋狀體，有時(shí)末端可見囊狀擴(kuò)張，呈網(wǎng)球拍狀或棒狀。病灶部位除可見LC外，尚可見到嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞不同程度的增生，此外還有合體多核巨細(xì)胞、少數(shù)中性粒細(xì)胞及漿細(xì)胞。隨著病情的進(jìn)展，病變部位可纖維化或黃色瘤樣改變，并可見局灶性出血、壞死及含有血黃素顆粒的巨噬細(xì)胞。同一器官中可同時(shí)出現(xiàn)增生、壞死或纖維化等不同階段的改變。病變早期僅是單一非充脂LC，病變越久，充脂性細(xì)胞(泡沫細(xì)胞)越易見。病程長者則可見大量充脂LC和嗜酸性粒細(xì)胞，或以嗜酸性粒細(xì)胞為主形成肉芽腫，增生中心常有壞死。通過對LCH標(biāo)本的冷凍石蠟包埋，經(jīng)免疫過氧化物酶染色的病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)郎格罕細(xì)胞及pLCs細(xì)胞表達(dá)MHC的Ⅰ類和Ⅱ類蛋白、CD1a、CD4、CD14、S-100、CD74和波形蛋白(vimentin)，同時(shí)還表達(dá)CD25、IFN-γ、CD11b、CD35、CD21和fascin以及黏附分子CD54和CD58。這些分子可以在激活的郎格罕細(xì)胞中檢測到。 郎格罕細(xì)胞經(jīng)ATP酶、α-甘露糖和S-100蛋白免疫組織化學(xué)染色均呈陽性反應(yīng)，這些免疫組織化學(xué)染色已作為LCH的診斷依據(jù)之一。