小兒白塞病

(一)發(fā)病原因
確切病因不明?，F有資料認為環(huán)境與遺傳因素與本病的發(fā)生和發(fā)展相關。
1.環(huán)境因素
(1)微生物感染：單純皰疹病毒、丙型肝炎病毒、鏈球菌sanguis、結核桿菌均被疑為可能的病因，然無確切證據。有人認為熱休克蛋白(heat shock protein，HSP)，一種真核生物進化過程中保留的極為保守而廣泛存在的分子，它們在熱度、與自由基接觸、缺氧、主要營養(yǎng)成分缺乏的刺激下可以由細菌或宿主細胞產生。細菌產生的HSP可以刺激病人的T淋巴細胞。
(2)地理：本病患病率高的人群都位于一個特點的地區(qū)，橫跨亞洲，屬當年東西方商業(yè)交流的路途。而且同為土耳其人，移居德國后的患病者較歐洲部分的土耳其人低5倍，較亞洲部分的土耳其人低18倍。移居夏威夷后的日本人其患病率低于日本本土者。這些都提示一個未知的與地理環(huán)境有關的因素在起作用。
(3)種族：西方白種人的患病率明顯較中東人及黃種人為低。在伊朗境內的土耳其族患病率明顯高于該國的其他民族。伊朗另一少數民族來自古老的稚利安族(白人種族)，罕見BD。
2.遺傳因素
(1)家系調查：BD有家族史者在日本為2%～3%，在土耳其及其他中東國家為8%～34%，大部分為一級親屬。土耳其有報道患者的同胞患病的危險因子達11.4～52.5。說明BD有遺傳的傾向。
(2)遺傳基因：
①HLA-B5(B51)：各國均報道了BD與HLA-B5(B51)有密切相關性。在亞洲具此基因的BD患者達81%，日本達55%，對照人群10%～15%，相對危險性6.7。歐洲10個國家BD者的HLA-B5的陽性率為25%～79%，而各自的對照組為3%～28%，相對危險性1.5～10.9。在我國BD患者的HLA-B頻率為37.5%。許多人認為HLA-B*5101(B5的亞型)具有貝赫切特病基因的決定簇(即DAIXXXXXF)，它可能起自身抗原的作用。在有嚴重內臟病變和眼病的BD，HLA-B5(B51)的陽性率較無內臟病變和眼病者為高，因此它也被認為與BD疾病的嚴重性相關。
②MIC：本基因位于第6染色體HLA-B位點與TNF位點之間，靠近B位點，有亞型A與B。MIC A與BD有關。MIC A在BD中較對照人群明顯升高(前者為74.0%，后者為45.6%)。但有人以為MIC A與B51有很強的連鎖，且其異質性低，因此不像是一個與BD相關的主要基因。MIC A主要由內皮細胞及纖維細胞表達，它刺激T淋巴細胞和NK細胞的活化，因此BD的血管損傷可能與它有關。
(二)發(fā)病機制
BD發(fā)病機制涉及細胞免疫和體液免疫。
1.細胞免疫
(1)活化的T細胞出現在患者的局部組織和周圍血中，其中CD4 和CD8 均有增多，γδT細胞也增多。各個患者T細胞受體TCRβ株升高不一致，即TCRVβ呈多態(tài)性，說明T細胞升高是由多種不同抗原促發(fā)的。由于周圍血中IL-2和IFNβ是增高的，Th2分泌的細胞因子IL-4和IL-10呈低水平，因此BD屬Th1占優(yōu)勢的細胞免疫反應。而血循環(huán)中的致炎性細胞因子IL-1β、TNF-α和IL-8也是增高的。
(2)中性粒細胞的反應是一非特異性的細胞反應，在本病中有一定作用，如本病中出現的非細菌性化膿性毛囊炎、針刺反應、前房積膿均顯示有大量中性粒細胞的浸潤、活化和功能亢進。來自BD患者的中性粒細胞具有產生大量過氧化物和溶酶體酶及加強趨化作用的能力，以致造成組織損傷。中性粒細胞的活化可能與致炎性細胞因子的促發(fā)有關。
(3)內皮細胞：血管內皮細胞襯于血管內壁，為血流提供光滑表面，維持血液正常的流動。也作為滲透膜調節(jié)血管內、外的物質交換。近年來發(fā)現它能合成、釋放活性物質如血管舒張因子和收縮因子，抗凝血和促凝血因子，促進和抑制血管壁細胞生長因子，防止血細胞粘附于血管壁因子等。當受到刺激(如致炎細胞因子)后，內皮細胞表達的黏附分子增多，有利于血小板和白細胞黏附于其壁，形成血栓。同時白細胞外移，活化釋放導致組織損傷的介質，并擴大了自身組織的損傷。內皮細胞受損后有抗原遞呈，促進炎癥反應的作用，目前認為內皮細胞參與了系統性血管炎的發(fā)生和發(fā)展。然而，由于內皮細胞本身的異質性，不同大小、種類和不同器官的內皮細胞形態(tài)、功能不同，解釋了不同血管炎中受損器官和臨床表現的迥異。
2.體液免疫 BD與其他具有已知的自身抗體的彌漫性結締組織病不同。它與抗核抗體譜、抗中性粒細胞胞質抗體、抗磷脂抗體的相關性不明顯。近年來的研究認為抗內皮細胞抗體(AECA)與血管炎病有一定相關性，它可以出現在多種血管炎病變中：如原發(fā)性血管炎病中的大動脈炎、川崎病、韋格納肉芽腫、顯微鏡下多血管炎等，繼發(fā)性血管炎中的狼瘡腎炎和皮肌炎。在BD中其陽性率為28%。
AECA的靶抗原在各個血管炎中很不相同：在SLE有DNA、DNA-組蛋白、核糖體P蛋白，系統性血管炎有蛋白酶3或髓過氧化酶，在BD的靶抗原尚不明。
AECA與內皮細胞損傷的因果關系尚不明確。但它可以活化內皮細胞，促發(fā)補體依賴和(或)抗體介導的細胞毒反應，導致內皮細胞的損傷持續(xù)或進一步進展。
3.交叉免疫反應
(1)由于細菌的HSP65和人的HSP60 間有50%以上的氨基酸序列排列相似。又有證明在人黏膜和皮膚有大量HSP60，因此當細菌入侵人體時，易感者通過T細胞對HSP65起了交叉免疫反應，促使黏膜和皮膚HSP60的活化出現口腔潰瘍和皮損。
(2)外界病原體的侵入可引起急性葡萄膜炎及視網膜炎。網膜受損后產生的自身抗原(S-Ag)中部分氨基酸序列(aa 342-355)與HLA-B51及HLA-B27的抗原序列有部分相共，成為共同抗原決定簇。通過交叉細胞免疫反應，使BD(HLA-B51)和脊柱關節(jié)病(HLA-B27)的患者出現反復發(fā)作的葡萄膜炎。
4.凝血機制異常 BD出現血栓性血管炎較其他血管炎為多見。這很可能與內皮細胞損傷有關。由于BD內皮細胞釋放的血漿Ⅷ因子相關抗原vWF高，促進血小板活化并黏附于內皮細胞而血漿纖溶系統受抑(纖溶酶原激活物抑制物升高)和自然抗凝物質(thrombomudulin)減少，均使BD處于凝聚亢進的狀態(tài)。另外，又通過血管壁內皮細胞表面的黏附分子和選擇素的受體使白細胞黏附于內皮細胞，更促使血栓的形成及局部血管的炎癥反應。
5.病理 BD的主要病理特點是非特異性血管炎(包括不同大小的靜脈、動脈和毛細血管)。在血管周圍有中性多形核細胞、淋巴細胞、單核細胞的浸潤，內皮細胞腫脹，嚴重者管壁彈力層破壞，纖維素樣壞死和免疫復合物在管壁沉積。炎癥可累及血管壁全層，形成局限性狹窄和(或)動脈瘤，兩種病變可在同一患者同時交替出現。
本病的另一特點是在不同類型和大小的血管炎基礎上形成由血小板、白細胞黏附于管壁內皮細胞的血栓，使得血管腔狹窄，組織因缺氧而變性和功能下降。