小兒戈謝病

(一)發(fā)病原因
GD為常染色體隱性遺傳性疾病。是由于β-葡糖苷酶-葡糖腦苷酯酶缺乏致葡糖腦苷脂在肝、脾、骨骼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的單核巨噬細(xì)胞內(nèi)蓄積。
(二)發(fā)病機(jī)制
溶酶體(lysosome)是一種細(xì)胞器，即細(xì)胞內(nèi)的超微結(jié)構(gòu)，為單層包被的囊泡，外面是一層脂蛋白膜。它是細(xì)胞的處理與回收系統(tǒng)。內(nèi)部液體呈酸性，含有60多種酸性水解酶，可降解各種生物大分子，如核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、黏多糖及糖原等。組成細(xì)胞的各種生物大分子都處于動態(tài)平衡中，不斷被分解又不斷被再合成。通過內(nèi)吞作用攝入的生物大分子也需要分解成不同的組分后，才能被利用。這些大分子的分解都是在溶酶體中進(jìn)行的。
溶酶體中的每一種酶皆有各自的編碼基因。每一種酶的缺陷直接導(dǎo)致某一特定的生物大分子不能正常降解而在溶酶體中貯積。其共同結(jié)果都是溶酶體隨之發(fā)生腫脹，細(xì)胞也變得臃腫失常，細(xì)胞功能受到嚴(yán)重影響，最終導(dǎo)致疾病，稱為溶酶體貯積癥(lysosomal storage disease，LSD)。
葡糖腦苷酯酶是一種可溶性的糖脂類物質(zhì)，是細(xì)胞的組成成分之一，在體內(nèi)廣泛存在。正常人每克脾組織(濕重)含GC 60～280μg，而GD患者可高達(dá)3～40.5mg。生理情況下，來源于衰老死亡的組織細(xì)胞的葡糖腦苷酯被單核巨噬細(xì)胞吞噬后，在溶酶體內(nèi)經(jīng)GBA作用水解生成葡萄糖和神經(jīng)酰基鞘氨醇(ceramide)，其反應(yīng)式如下：
GC H20 ceramide glucose
腦組織中蓄積的GC主要來源于神經(jīng)節(jié)苷脂(ganglioside)，此外尚可來源于體內(nèi)，如肝、腎和肌肉等各種組織。由于GBA基因突變導(dǎo)致體內(nèi)無GBA生成或生產(chǎn)的GBA無活性，造成單核巨噬細(xì)胞內(nèi)的GC不能被有效水解，大量GC在肝、脾、骨骼、骨髓、肺和腦組織的單核巨噬細(xì)胞中蓄積，形成典型的戈謝細(xì)胞。
戈謝病致病基因位于1號染色體。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，許多不同的GBA點突變與發(fā)病有關(guān)。編碼GC的基因位于常染色體1q21，基因長7kb，含有8個外顯子。在此基因下游16kb處有一高度同源的假基因。GD患者可見到錯義突變、剪接突變、轉(zhuǎn)移突變、基因缺失、基因與假基因融合等。以錯義突變最常見，導(dǎo)致GC的催化功能和穩(wěn)定性下降。不同人種基因型的變異不同，如Ashkenzi猶太人群體中N370S最常見，僅見于Ⅰ型患者，純合子病情輕。而在亞洲人群中則無這種變異型。L444P在Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型患者中均可見到純合子病情重，常有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。GD患者中已確定的基因突變有100余種，中國人GD的基因型已報道10例，其中5例Ⅰ型為G46E/L444P，F(xiàn)37V/L444P，N188S/L444P、Y205S/L444P及R48W/R120W;2例Ⅱ型均為F213I/L444P;3例Ⅲ型為N409H/N409H，G202R/N409H及L444P/L444P，其中以L444P基因型最常見，在等位基因中占領(lǐng)40%，并出現(xiàn)在各型GD中。F37V及Y205C為中國人特有的新生突變。