小兒遺傳性果糖不耐受

(一)發(fā)病原因
本病屬于常染色體隱性遺傳病。以14C標(biāo)記的果糖檢查病人肝果糖-1-磷酸醛縮酶，發(fā)現(xiàn)為正常的0～12%，呈顯著性降低。
(二)發(fā)病機(jī)制
果糖廣泛存在于各種水果和蔬菜中，含量最高者可達(dá)干重的40%，并常被用作食品中的添加劑，因此人體自日常飲食中攝入的果糖量較大。果糖進(jìn)入人體后大部分在肝臟中進(jìn)行代謝，僅小量由腎小管和小腸代謝。果糖作為人體攝入的另一種單糖，其體內(nèi)代謝過程為：首先在肝、腎及腸黏膜果糖激酶的催化下，轉(zhuǎn)變?yōu)?1-磷酸果糖;后者在果糖-1-磷酸醛縮酶的作用下分解成磷酸二羥酮及甘油醛;后者通過甘油醛激酶磷酸化作用轉(zhuǎn)變成磷酸甘油醛，再經(jīng)果糖-1,6-磷酸醛縮酶的催化，磷酸甘油醛與磷酸二羥丙酮縮合成 1,6-二磷酸果糖。后者再由果糖-1,6-雙磷酸酶水解成果糖-6-磷酸和磷酸，進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成6-磷酸葡萄糖，最終轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟腔蛱窃?。此外，磷酸二羥丙酮還可循酵解-氧化途徑轉(zhuǎn)變成乙酞CoA，從而合成脂肪。果糖在上述酶的作用下，最終約有50%轉(zhuǎn)化為葡萄糖，其余則生成糖原、丙酮酸、三酸甘油酯和脂肪等。臨床已發(fā)現(xiàn)有果糖激酶、果糖-1-磷酸醛縮酶及果糖1,6-二磷酸酶的先天性缺陷。參見圖1。
遺傳性果糖不耐癥是由于果糖二磷酸醛縮酶缺陷所致。已知該酶的分子量為16萬(wàn)，由4個(gè)亞單位組成;根據(jù)其催化活性、免疫特征和在不同組織中的分布情況，又可分為A、B、C 三型同工酶。在肝、腎和小腸中以B型果糖二磷酸醛縮酶為主，它的編碼基因位于9q13～q32，長(zhǎng)約14500bp。歐洲資料表明：A149p、174D和N334k三種點(diǎn)突變是導(dǎo)致果糖不耐癥的最主要原因。本病患兒肝臟內(nèi)的果糖二磷酸醛縮酶活性由完全缺如到僅為正常人的12%左右不等，由于該酶缺乏，果糖代謝的兩個(gè)主要臟器肝和腎中都有果糖-1-磷酸堆積，除對(duì)細(xì)胞有損害外，累積的1-磷酸果糖不僅可使果糖-1,6-二磷酸酶活性受到抑制，使正常從甘油、氨基酸等轉(zhuǎn)變成葡萄糖的糖原異生作用受阻，從而引起低血糖。此外，過多的1-磷酸果糖還抑制了磷酸化酶的作用，阻礙糖原轉(zhuǎn)變成葡萄糖，這是導(dǎo)致低血糖的另一原因。而且由于大量無(wú)機(jī)磷(Pi)亦同時(shí)被圍入，使血磷降低和ATP再生減少。1-磷酸果糖的累積和ATP供應(yīng)不足兩者也阻礙了糖原釋出1-磷酸葡萄糖，如繼續(xù)使用含蔗糖或果糖的食物喂養(yǎng)，將造成患兒肝細(xì)胞損傷，持久的含果糖飲食會(huì)造成患兒肝細(xì)胞壞死、脂肪浸潤(rùn)、膽小管增生和纖維化，甚至肝硬化，其機(jī)制不甚清楚，可能是由于1-磷酸果糖的細(xì)胞毒性作用或與缺乏ATP有關(guān)。