妊娠合并再生障礙性貧血

(一)發(fā)病原因
再生障礙性貧血的病因較為復(fù)雜，半數(shù)病人系原因不明的原發(fā)性再生障礙性貧血。好發(fā)于青壯年，占全部病例的70%以上，少數(shù)女性再生障礙性貧血病人在妊娠期發(fā)病，分娩后緩解，再次妊娠時(shí)再發(fā)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，大劑量雌激素可抑制骨髓造血功能，因此，有人認(rèn)為再生障礙性貧血與妊娠有關(guān)。但是多數(shù)學(xué)者認(rèn)為妊娠和再生障礙性貧血兩者之間并無(wú)必然的聯(lián)系而是偶然巧合。繼發(fā)性再生障礙性貧血常與以下因素有關(guān)：
1.物理、化學(xué)因素 長(zhǎng)期接觸苯及其衍生物、有機(jī)磷、農(nóng)藥、汽油、砷、汞以及各種電離輻射，如X線、放射性核素、核污染、核泄漏等均可影響骨髓的造血功能，受損的程度取決于該物質(zhì)的劑量、種類(lèi)、強(qiáng)度和造血組織受損的范圍、時(shí)間長(zhǎng)短和機(jī)體本身的狀態(tài)，妊娠婦女對(duì)這些物理、化學(xué)因素往往表現(xiàn)出較強(qiáng)的敏感性。
2.藥物因素 據(jù)報(bào)道幾乎50%的再生障礙性貧血病人發(fā)病與藥物有關(guān)，在藥物引起的血液病中以再生障礙性貧血發(fā)病率最高，病情最為嚴(yán)重，病死率在50%左右，而且停藥后常需幾個(gè)月，甚至數(shù)年才能恢復(fù)。藥物可能直接抑制了骨髓的造血功能，也可能由于敏感而發(fā)生了意外的特應(yīng)性反應(yīng)。1968～1973年WHO調(diào)查結(jié)果顯示，引起再生障礙性貧血的主要藥物有9種：即保泰松、羥基保泰松、氯霉素、吲哚美辛(消炎痛)、sodiumoaurothiomate、甲氧芐啶(甲氧芐氨嘧啶)、磺胺甲唑、苯妥英鈉。
3.感染因素 各種急慢性感染包括細(xì)菌性、寄生蟲(chóng)及病毒感染等。關(guān)于肝炎后再生障礙性貧血的問(wèn)題，自1955年首次報(bào)道以來(lái)，不斷有文獻(xiàn)論及。研究資料表明，再生障礙性貧血多發(fā)生在肝炎好轉(zhuǎn)或痊愈階段，常見(jiàn)于甲肝，也可見(jiàn)于乙肝或丙肝。妊娠期間的生理變化也可能使再生障礙性貧血病情加重，造成不良的預(yù)后;也可能與病毒干擾了肝細(xì)胞核蛋白合成，使之不能分化為成熟細(xì)胞有關(guān)。
4.其他因素 部分再生障礙性貧血病人與免疫機(jī)制存在一定關(guān)系。有的與遺傳因素有關(guān)。如遺傳性再生不良性貧血(fanconi anemia)是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳性疾病，除骨髓增生不良而外，可伴有多種先天性畸形和染色體異常。
(二)發(fā)病機(jī)制
再障的主要發(fā)病環(huán)節(jié)在于異常免疫反應(yīng)，造血干細(xì)胞數(shù)量減少和(或)功能異常，支持造血的微環(huán)境缺陷亦介入了再障的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。
1.異常免疫反應(yīng)損傷造血干/祖細(xì)胞 多種研究表明，T淋巴細(xì)胞數(shù)量及功能的異常及其所造成細(xì)胞因子的分泌失調(diào)與再障，尤其重型再障發(fā)病密切相關(guān)，表現(xiàn)臨床上有些患者為做骨髓移植，先用藥物抑制免疫，用藥后，未輸骨髓前患者的造血功能即恢復(fù);急性再障可對(duì)多種免疫抑制劑如抗淋巴細(xì)胞球蛋白、環(huán)孢素等的治療有效。在再障患者尤其SAA骨髓和外周血的CD8 T淋巴細(xì)胞集落增高，T淋巴細(xì)胞數(shù)增加，其亞群CD3 、CD T淋巴細(xì)胞比例增高，而CD4 T淋巴細(xì)胞減少，CD4 /CD8 比值降低，T淋巴細(xì)胞處于激活狀態(tài)，免疫介導(dǎo)的再障患者有特異的，針對(duì)某些特定抗原的寡克隆T淋巴細(xì)胞的增殖，結(jié)果異常的T淋巴細(xì)胞可直接抑制骨髓細(xì)胞的生長(zhǎng);或分泌多種造血負(fù)調(diào)控因子，如IL-2、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白(MIP)-1a、腫瘤壞死因子α、γ干擾素可抑制造血干/祖細(xì)胞造血;另外，負(fù)性造血調(diào)控因子如腫瘤壞死因子。α、γ干擾素產(chǎn)生過(guò)多可上調(diào)Fas及Fas-L途徑的凋亡，使骨髓CD34 細(xì)胞大量凋亡也是導(dǎo)致造血功能衰竭的重要原因。
2.造血干細(xì)胞減少或缺陷 大量實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)造血干細(xì)胞缺乏或有缺陷是再障的主要發(fā)病機(jī)制之一。再障患者骨髓CD34 細(xì)胞明顯減少;用培養(yǎng)的方法證明其骨髓和血中粒-單核細(xì)胞集落生成單位(CFU-GM)、紅細(xì)胞集落生成單位(CFU-E)、巨核細(xì)胞集落生成單位(CFU-Meg)都減少。同基因造血干細(xì)胞移植成功，正常造血功能很快恢復(fù)，均證實(shí)再障時(shí)干細(xì)胞的缺乏。
3.造血微環(huán)境的缺陷 造血微環(huán)境是指造血組織中支持造血的結(jié)構(gòu)成分，造血細(xì)胞是在基質(zhì)細(xì)胞形成的網(wǎng)狀支架中增殖和分化。體外實(shí)驗(yàn)顯示再障患者骨髓基質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)成纖維細(xì)胞集落生成單位(CFU-F)也減少;臨床上也有因輸入同基因骨髓不能恢復(fù)造血功能的患者，也說(shuō)明這些患者的病變不在干細(xì)胞。