希恩綜合征

(一)發(fā)病原因
腺垂體功能減退癥乃腺垂體受損后引起多種或單一的腺垂體激素分泌不足所致。發(fā)生于產(chǎn)后者習(xí)稱席漢(Sheehan)綜合征。如果病人同時存在神經(jīng)垂體激素不足，則稱為全垂體功能減退癥(panhypopituitarism)。
本病病因復(fù)雜，下丘腦、垂體及其鄰近組織的各種病變?nèi)缋奂跋俅贵w，均可引起本病。
根據(jù)原發(fā)病變的部位可將本病分為兩大類：由下丘腦促釋放激素缺乏引起的稱為繼發(fā)性腺垂體功能減退癥;由垂體本身疾病引起的稱為原發(fā)性腺垂體功能減退癥。根據(jù)激素受累的情況可將其分為多激素缺乏型和單激素缺乏型，前者較多見，后者包括單純GH缺乏、單純ACTH缺乏、單純LH/FSH缺乏和單純TSH缺乏，以單純GH缺乏為多見。多激素缺乏型腺垂體功能減退癥也稱為聯(lián)合性垂體激素缺乏癥(combined pituitary hormone deficiency，CPHD)，單激素缺乏型腺垂體功能減退癥也稱為孤立性垂體激素缺乏癥。
1.原發(fā)性腺垂體功能減退癥
(1)先天性：一些先天性發(fā)育畸形可引起垂體發(fā)育不良，從而產(chǎn)生多種垂體激素缺乏。這些疾病有：無腦兒(anencephaly)、前腦無裂畸形(holoprosence-phaly)、de Morsier綜合征、Hall-Pallister綜合征及Reiger綜合征等。前腦無裂畸形包括獨(dú)眼畸形(cyclopia)、猴頭畸形(cebocephaly)、眶距過窄征(orbital hypotelorism)。de Morsier綜合征亦稱中隔-視神經(jīng)發(fā)育不良(septo-optic dysplasia)，病人的透明隔(septum pellucidum)缺如，于新生兒期即有呼吸暫停、肌張力減退、驚厥、持續(xù)性黃疸不伴高胰島素血癥的低血糖、小陰莖(男性)。de MorsieI綜合征系Hesx-1基因的失活性突變所致。de Motsier綜合征患者下丘腦發(fā)育異常，從而產(chǎn)生垂體功能減退，其中以GH缺乏最為常見，但也可出現(xiàn)其他腺垂體激素缺乏，有些病人還可出現(xiàn)尿崩癥。Hall-Pallister綜合征亦有垂體發(fā)育不全甚至垂體缺如，并可伴有下丘腦錯構(gòu)胚細(xì)胞瘤(hamartoblastoma)。Hall-Pallister綜合征還常出現(xiàn)多指(趾)畸形、指甲發(fā)育不良、會厭發(fā)育不良、肛門閉鎖，以及心臟、肺、腎臟等臟器的異常。Reiger綜合征除垂體發(fā)育不良外，還有虹膜缺損、易于出現(xiàn)青光眼并可合并有腎臟、胃腸道及臍的發(fā)育異常，該綜合征系Ptx-2基因突變所致。此外，唇裂、腭裂亦可合并GH的不足。據(jù)國外資料顯示，約4%的唇裂、腭裂者有GH的不足。轉(zhuǎn)錄因子Pit-1和Prop-1的突變也可引起垂體發(fā)育不良，從而引起多種垂體激素的缺乏。
此外，一些垂體激素基因的突變可引起相應(yīng)激素的缺乏。例如，GH-1基因的突變可引起GH的缺乏。
(2)垂體腫瘤：垂體腫瘤是目前引起本病最常見的原因。垂體腺瘤為最常見的垂體腫瘤。各種垂體腺瘤均可通過壓迫正常的垂體組織及垂體柄而致腺垂體功能減退。無功能腺瘤激素高分泌癥狀不明顯，起病潛隱，最易引起腺垂體功能減退。其他垂體腫瘤及垂體鄰近組織的腫瘤等也可引起腺垂體功能減退，這些腫瘤包括顱咽管瘤、Rathke囊腫、皮樣囊腫、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤、鼻腔神經(jīng)膠質(zhì)瘤(esthesioneuroblastoma)、肉瘤、脂肪瘤、血管外皮細(xì)胞瘤(hemangiopericytoma)、胚胎細(xì)胞瘤等。
垂體腫瘤引起的垂體功能減退以促性腺激素不足引起的繼發(fā)性性腺功能減退癥狀出現(xiàn)最早，也最常見;其次為TSH不足引起的繼發(fā)性甲狀腺功能減退;ACTH不足引起的繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥狀一般較輕，且較少見。GH亦可減少，但在成人其表現(xiàn)缺乏特異性，常被忽視。
(3)垂體卒中：垂體卒中指的是垂體組織的缺血壞死或出血。垂體腫瘤和產(chǎn)后大出血是引起垂體卒中最常見的原因，動脈硬化尤其是糖尿病合并的動脈硬化也易于產(chǎn)生垂體卒中，其他如放射線照射、創(chuàng)傷等較少引起垂體卒中。垂體卒中后垂體的分泌功能降低，從而引起本病。
(4)感染：細(xì)菌性(垂體結(jié)核、垂體膿腫等)、真菌性、病毒性(腦炎、流行性出血熱等)及螺旋體(梅毒等)感染均可引起腺垂體功能減退。
(5)浸潤性病變：某些浸潤性病變?nèi)缪?、結(jié)節(jié)病、Wegener肉芽腫等均可累及垂體，從而引起腺垂體功能減退。淋巴細(xì)胞性垂體炎亦屬浸潤性病變。
(6)垂體外傷：垂體外傷可損傷垂體組織而致其功能減退。
(7)垂體手術(shù)：垂體手術(shù)時切除垂體組織過多或手術(shù)損傷垂體過度均可引起腺垂體功能減退。
(8)放射損傷：垂體腫瘤行放射治療時如劑量較大，極易引起腺垂體功能減退，且隨著時間的推移其發(fā)生率逐年增加。其他顱內(nèi)或顱外腫瘤的放射治療也可產(chǎn)生腺垂體功能減退。
(9)其他疾?。嚎瞻熬C合征、頸內(nèi)動脈瘤、海綿竇血栓等亦可引起腺垂體功能減退。
(10)特發(fā)性：特發(fā)性垂體功能減退癥(idiopathic hypopituitarism)病因未明。部分病人存在圍生期異常，如臀位產(chǎn)、橫位產(chǎn)、產(chǎn)鉗助產(chǎn)、產(chǎn)時出血等，可能因這些異常因素造成胎兒垂體損傷。MRI顯示腺垂體和垂體柄變小。
2.繼發(fā)性腺垂體功能減退癥 下丘腦或其他部位病變?nèi)缫鹣虑鹉X促垂體釋放激素分泌不足或不能有效地作用于垂體亦可產(chǎn)生腺垂體功能不足，是為繼發(fā)性腺垂體功能減退癥。
(1)垂體柄病變：垂體外傷、手術(shù)可損傷垂體柄;垂體及其鄰近部位的腫瘤可壓迫垂體柄，二者均可致垂體門脈系統(tǒng)功能障礙，使得下丘腦促垂體釋放激素不能有效地作用于腺垂體，從而引起腺垂體功能減退。
(2)下丘腦及其鄰近部位病變：下丘腦的各種病變?nèi)缒[瘤、感染、浸潤性病變、放射損傷、外傷、手術(shù)等均可使下丘腦促垂體釋放激素分泌不足，從而產(chǎn)生腺垂體功能減退。
Kallmann綜合征實質(zhì)上也是一種下丘腦性腺垂體功能減退癥。此病的致病基因已克隆，位于X染色體的Xp22.3區(qū)，其編碼產(chǎn)物為一種神經(jīng)元遷移蛋白。該基因的缺失或突變可致GnRH神經(jīng)元遷移障礙，使得LH/FSH分泌不足。
(3)功能性：營養(yǎng)不良、運(yùn)動過度及神經(jīng)性厭食可致下丘腦功能紊亂，使下丘腦GnRH分泌不足，從而引起LH/FSH的不足。精神應(yīng)激可使兒童的下丘腦功能紊亂，GHRH受抑，于是引起GH分泌不足。各種危重病可使下丘腦TRH產(chǎn)生減少，垂體TSH分泌隨之下降。長期使用糖皮質(zhì)激素者下丘腦CRH受抑，ACTH分泌遂減少。
(二)發(fā)病機(jī)制
腺垂體功能減退癥的發(fā)生，可由于：
①垂體病變致腺垂體激素的分泌減少，為原發(fā)性垂體功能低下。
②下丘腦病變，使下丘腦促腺垂體激素的釋放激素(或因子)的分泌受到阻礙。
③下丘腦-垂體間的聯(lián)系(垂體門脈系)中斷，下丘腦的促腺垂體激素的釋放激素不能到達(dá)腺垂體，腺垂體細(xì)胞因得不到興奮而功能減退;后兩者又合稱為繼發(fā)性腺垂體功能低下。
正常人的垂體約重0.5g。腺垂體葉各自有獨(dú)立的血液供應(yīng)，腺垂體主要由頸內(nèi)動脈的分支垂體上動脈所供給;垂體上動脈在垂體柄的根部形成動脈環(huán)，該環(huán)有許多分支進(jìn)入下丘腦和正中隆突，同時也組成了垂體門脈系統(tǒng)的第1微血管叢，所以門脈系上接下丘腦正中隆突，下接腺垂體。妊娠中由于胎盤泌乳素、雌激素的刺激，下垂體分泌較多的泌乳素(PRL)，垂體明顯增生肥大，體積較孕前增大2～3倍;增生肥大的垂體受骨性限制，在急性缺血腫脹時極易損傷，又加垂體門脈血管無交叉重疊，缺血時不易建立側(cè)支循環(huán)，因此凡影響垂體的血供、破壞下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌中樞及垂體柄的完整性，以及占據(jù)垂體窩空間的病變，均能引起本病。
1.產(chǎn)后垂體壞死及萎縮 分娩時發(fā)生大出血，如胎盤滯留、前置胎盤等，易引起腺垂體的血流量減少及垂體血管痙攣，從而導(dǎo)致垂體壞死或萎縮。發(fā)生于產(chǎn)后的垂體功能減退癥又稱為席漢(Sheehan)綜合征，在美國每年的發(fā)生率約1/100萬，發(fā)展中國家的發(fā)生率較高。它也可發(fā)生于由分娩時的子癇、羊水栓塞、感染性休克等引起的彌散性血管內(nèi)凝血時。此外，糖尿病患者因血管病變和高凝狀態(tài)等原因，較易發(fā)生垂體缺血性梗死(稱為Houssay現(xiàn)象)，患者對胰島素的需要量減少。其他血管病變?nèi)顼L(fēng)濕性疾病、鐮形細(xì)胞性貧血、海綿竇栓塞和頸動脈瘤也可引起本病。
近年來報道，妊娠或產(chǎn)后可并發(fā)自身免疫性淋巴細(xì)胞性垂體炎，其病變常于CT掃描發(fā)現(xiàn)，活檢可見該病變由淋巴細(xì)胞浸潤所組成。淋巴細(xì)胞性垂體炎乃自身免疫性垂體損毀所致，常伴發(fā)其他自身免疫疾病，諸如橋本(自身免疫性)甲狀腺炎和胃黏膜萎縮。某些病人循環(huán)中的抗泌乳素細(xì)胞抗體也已被發(fā)現(xiàn)，盡管僅報道了30例淋巴細(xì)胞性垂體炎，但約7%均伴有其他自身免疫疾病的病人，其血清中都存在泌乳素抗體。尚不清楚自身免疫性垂體炎，是否是成人“特發(fā)性”垂體功能減退的常見原因。
2.垂體及下丘腦的腫瘤 腫瘤可引起腺垂體功能減退，于成年人最常見者為嫌色性腺瘤，兒童最常見者為顱咽管瘤。此外還有其他腫瘤如腦膜瘤、異位松果體瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等。垂體大腺瘤可通過毀壞垂體、下丘腦神經(jīng)核、神經(jīng)束或門靜脈而致垂體低能癥，而垂體微腺瘤一般均引起功能亢進(jìn)癥。
3.感染或浸潤性疾病 感染可通過不同方式使腺垂體受損。例如：垂體的膿腫、梅毒、結(jié)核可直接毀壞垂體。腦炎、腦膜炎可影響下丘腦促垂體激素的產(chǎn)生或下達(dá)垂體。白血病、淋巴瘤、黃色瘤、結(jié)節(jié)病等，也可并發(fā)腺垂體功能減退癥。
4.手術(shù)、放療、顱腦外傷 腺垂體功能減退癥，也可能是治療性的垂體切除的后果。因垂體腫瘤或糖尿病性視網(wǎng)膜病變、轉(zhuǎn)移性乳癌等，做治療性垂體切除后，可發(fā)生垂體功能低下。
此外，對頭頸部的腫瘤作放射治療時，如下丘腦和垂體在照射野內(nèi)，則有可能在數(shù)年后出現(xiàn)垂體功能減退癥。垂體瘤在常用量的放療后，長期隨訪可發(fā)現(xiàn)不少患者出現(xiàn)下丘腦和垂體功能的低下。
嚴(yán)重的顱腦創(chuàng)傷病人，可因顱底骨折而致垂體柄折斷或垂體門脈血管中斷而并發(fā)垂體前、后葉的功能減退。對于顱腦創(chuàng)傷后明顯多尿、持久昏迷者，要考慮其并發(fā)垂體壞死的可能性。少數(shù)在創(chuàng)傷后幸存的病人，也可出現(xiàn)創(chuàng)傷后的腺垂體功能減退癥。