夜間哮喘

(一)發(fā)病原因
夜間哮喘的發(fā)病原因是錯(cuò)綜復(fù)雜的，除了病人本身的“遺傳素質(zhì)”、 免疫狀態(tài)、精神心理狀態(tài)、內(nèi)分泌和健康狀態(tài)等主觀因素外，變應(yīng)原、病毒感染、職業(yè)因素、氣候、藥物、運(yùn)動(dòng)和飲食等環(huán)境因素也是導(dǎo)致哮喘發(fā)生發(fā)展的重要原因。
(二)發(fā)病機(jī)制
要探討夜間哮喘的病理生理改變，就要涉及時(shí)相生物學(xué)，即在生物學(xué)過程中表現(xiàn)的時(shí)間相關(guān)節(jié)律。哮喘具有典型時(shí)相生物學(xué)特征，對(duì)哮喘來(lái)說(shuō)24小時(shí)的日夜變化節(jié)律非常重要。睡眠本身對(duì)呼吸的影響已比較清楚，其作用表現(xiàn)為通氣輕度降低，血氧水平降低，對(duì)呼吸中樞的驅(qū)動(dòng)減少。在正常人中不會(huì)產(chǎn)生明顯的不良影響，但在慢性氣道疾病，尤其是哮喘患者中則出現(xiàn)變化。睡眠可影響呼吸中樞的調(diào)控、氣道阻力和肌肉收縮性等方面，睡眠時(shí)呼吸中樞對(duì)化學(xué)、機(jī)械和皮層沖動(dòng)傳入反應(yīng)性降低，而且呼吸肌感受呼吸中樞的傳出沖動(dòng)也減少。呼吸肌群中輔助呼吸肌受到的影響大于膈肌。由于肋間肌活性的降低，在快速眼動(dòng)相睡眠期(REM)胸廓對(duì)呼吸的作用比清醒期及非快速眼動(dòng)相睡眠期(NREM)要降低。同時(shí)在REM及NREM期睡眠時(shí)均注意到有功能殘氣量(FRC)的降低。睡眠對(duì)呼吸的影響最主要表現(xiàn)在氣道阻力的改變。它是引起夜間氣道收縮的主要刺激因素。大多數(shù)正常人氣道直徑有日夜周期性變化，伴有輕度夜間支氣管收縮的增強(qiáng)。這些收縮作用在哮喘患者中就會(huì)出現(xiàn)放大，表現(xiàn)為PEF可下降≥50%，并隨著睡眠時(shí)間的改變而迅速變化，而正常人的變異率則平均在8%左右。
引起哮喘患者出現(xiàn)夜間氣道收縮的機(jī)制：
1.自主神經(jīng)張力的改變 睡眠時(shí)支配心臟和支氣管張力的副交感神經(jīng)張力增加，這一變化與氣道功能的日夜節(jié)律變化有關(guān)，在夜間哮喘患者中應(yīng)用抗膽堿能神經(jīng)藥物阻斷后可大大減少氣道收縮的程度，但不會(huì)消除。Morrison等在夜間哮喘患者注射阿托品后，能提高清晨4時(shí)的PEF。因而認(rèn)為膽堿能神經(jīng)張力的亢進(jìn)是引起夜間哮喘的主要因素。
在支氣管平滑肌上還分布著另一神經(jīng)系統(tǒng)，即非腎上腺素能、非膽堿能神經(jīng)(NANC)系統(tǒng)。氧化亞氮(NO)是NANC的神經(jīng)介質(zhì)，近來(lái)有證據(jù)表明，在清晨時(shí)NANC對(duì)支氣管的擴(kuò)張作用會(huì)產(chǎn)生抑制，因而夜間副交感神經(jīng)所致的支氣管收縮增強(qiáng)和NANC支氣管擴(kuò)張作用的下降，神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)支氣管張力平衡調(diào)節(jié)作用的結(jié)果是傾向于支氣管收縮。
2.氣道炎癥的改變 以往曾有人注意到在哮喘患者夜間血漿組胺水平有升高，目前主要集中在夜間哮喘患者支氣管肺泡灌洗液(BALF)和支氣管活檢的氣道炎癥改變，嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞均起重要作用。Martin等報(bào)告清晨4時(shí)的BALF中白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目比午后4時(shí)要高。Mackay等也發(fā)現(xiàn)清晨4時(shí)的BALF中嗜酸性粒細(xì)胞升高，同時(shí)嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白(ECP)也有增加，除嗜酸性粒細(xì)胞外，淋巴細(xì)胞也參與了哮喘的炎癥過程。在重度哮喘患者中，表達(dá)IL-2受體的T淋巴細(xì)胞(Tc)數(shù)量明顯升高，在變應(yīng)原激發(fā)后，外周血Tc向肺實(shí)質(zhì)聚集加重炎癥反應(yīng)。夜間哮喘患者清晨4時(shí)BALF中，Tc也明顯升高。這些研究提示夜間哮喘患者氣道內(nèi)炎癥活性在清晨增加。激發(fā)因素尚不清楚，它可能和自主神經(jīng)張力改變有關(guān)，由于后者可引起支氣管血流的改變，也可使血管內(nèi)皮通透性增加，使炎癥細(xì)胞易于進(jìn)入血流。另一個(gè)可能因素是和體內(nèi)激素和兒茶酚胺水平下降有關(guān)，產(chǎn)生了持續(xù)神經(jīng)性支氣管收縮。
3.激素水平的改變 有人發(fā)現(xiàn)夜間哮喘患者的呼吸阻力改變與體內(nèi)一些激素水平呈日夜節(jié)律變化有關(guān)，皮質(zhì)醇的日夜節(jié)律變化最典型，其血峰濃度出現(xiàn)在清醒時(shí)，而谷濃度在午夜，雖然正常人和哮喘患者均有皮質(zhì)醇的日夜節(jié)律變化，夜間哮喘并不能完全歸之于夜間皮質(zhì)醇濃度的降低，但由于皮質(zhì)醇對(duì)慢性氣道炎癥有拮抗作用，因此夜間皮質(zhì)醇濃度的下降是夜間哮喘的重要因素之一。此外兒茶酚胺水平也有日夜節(jié)律變化，給夜間哮喘患者注入生理劑量的腎上腺素能在一定程度上減少PEF下降，腎上腺素除舒張支氣管平滑肌外，還能抑制肥大細(xì)胞釋放組胺等介質(zhì)，因此腎上腺素下降也促使夜間哮喘發(fā)生。
4.β腎上腺素能受體下降 夜間哮喘患者β腎上腺素能受體密度在清晨4時(shí)對(duì)異丙腎上腺素的反應(yīng)均有下降，這一現(xiàn)象和β2腎上腺素能受體的多態(tài)性相關(guān)，在Argl6位點(diǎn)改變出現(xiàn)頻率增高，β受體功能出現(xiàn)下調(diào)。
5.肺容積的減少 睡眠時(shí)FRC減少，使支氣管被動(dòng)產(chǎn)生收縮，有證據(jù)提示睡眠時(shí)哮喘患者FRC減少可引起支氣管收縮，并持續(xù)到清醒，這將形成夜間哮喘患者整夜氣道處于收縮狀態(tài)。
6.鼾癥 哮喘患者中鼾癥發(fā)生率較正常人群高，可能和哮喘患者常伴有鼻炎有關(guān)，造成鼻阻力增加，吸氣時(shí)咽部負(fù)壓更大，部分病人可能產(chǎn)生氣道狹窄。其他如平臥體位、胃食管反流、夜間用藥時(shí)間間隔延長(zhǎng)等均可能和夜間哮喘產(chǎn)生有一定關(guān)系。因而夜間氣道收縮的發(fā)生是多因素的，不管在正常人或哮喘患者均可出現(xiàn)，但哮喘患者在外來(lái)刺激及基礎(chǔ)因素存在下表現(xiàn)更加突出。
夜間氣道狹窄的結(jié)果可以使哮喘患者夜間或清晨癥狀惡化，引起急性發(fā)作，影響自身和家庭成員的生活質(zhì)量，經(jīng)常需夜間就診，睡眠質(zhì)量差，白天活動(dòng)能力受到影響，更重要的是夜間哮喘癥狀的反復(fù)出現(xiàn)提示疾病未能得到控制，這可能和哮喘炎癥控制不足有關(guān)，但在慢性持續(xù)哮喘患者中還可能和氣道重構(gòu)引起的氣道反應(yīng)性增強(qiáng)有關(guān)。