遺傳性高鐵血紅蛋白血癥

(一)發(fā)病原因
遺傳性高鐵血紅蛋白血癥是由于缺乏細胞色素b5還原酶(b5R)。b5R是一種黃素蛋白。有膜結(jié)合型及可溶性兩種。兩種b5R是同一基因的表達產(chǎn)物。該基因位于22號染色體，長度31kb。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)b5R至少有11種變異，此外還發(fā)現(xiàn)5種b5R變異，其電泳行為異常，但酶活性正常，屬于酶的多態(tài)性。
本病為常染色體隱性遺傳，分為2型：
Ⅰ型：又稱單純紅細胞型?；颊咦猿錾蠹从邪l(fā)紺，血中MetHb含量占Hb總量的8%～50%。
Ⅱ型：又稱全身型。全身各種細胞都缺乏b5R的活性，包括膜結(jié)合型及可溶性型，約占10%。此型b5R的異常與脂肪酸的破壞和延伸、膽固醇的合成及某些藥物的代謝有關(guān)。
另有些病例為b5R缺乏的雜合子，其血中MetHb不增加，但當接觸產(chǎn)生MetHb的藥物時則生成比正常人高得多的MetHb。
(二)發(fā)病機制
遺傳性代謝缺陷病的發(fā)病機制與其他分子病(如血紅蛋白病)一樣，主要是由于：
①點突變使其編碼合成的蛋白質(zhì)(酶)一級結(jié)構(gòu)改變，空間結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，易降解而導致的含量減少;
②酶空間結(jié)構(gòu)改變不僅影響了酶的穩(wěn)定性，進而使酶活性改變或喪失;
③由于點突變導致轉(zhuǎn)錄、拼接等錯誤，不能合成或合成了有較大片段缺失的酶蛋白。
蛋白質(zhì)(酶)的一級結(jié)構(gòu)中某個氨基酸被置換，將會影響其二級和三級結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。實驗證明，上表所列幾種Ⅰ型b5R變異，都表現(xiàn)出熱穩(wěn)定性降低，于成熟紅細胞已經(jīng)失去了細胞核與細胞器，與其他組織細胞不同，不能再重新合成所需要的酶。因此，如果主要缺陷只是穩(wěn)定性降低，則僅僅突出地表現(xiàn)在紅細胞內(nèi)b5R減少及活性減低，臨床上表現(xiàn)為Ⅰ型MetHb血癥。若將其血液離心，就會發(fā)現(xiàn)底層紅細胞(老年紅細胞)比上層年幼紅細胞中b5R活性更低，MetHb含量也較高。
若b5R分子中某些關(guān)鍵部位的氨基酸被置換，不僅影響到酶的穩(wěn)定性，而且影響其生物活性，如與底物NADH的親和力明顯減低(Km值增大)，結(jié)果就會嚴重地影響其催化效率，合成的是喪失了活性的酶。這樣，不僅會累及紅細胞，而且使各種組織細胞內(nèi)的b5R活性喪失，影響了重要的物質(zhì)代謝。如神經(jīng)髓鞘中腦苷脂和神經(jīng)節(jié)苷脂的生物合成障礙，會造成神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良。此類變異臨床表現(xiàn)為Ⅱ型MetHb血癥。利用基因工程和定點突變技術(shù)，可以在實驗室中人工合成各種突變的酶，對其生物化學特性的研究也證實凡能導致Ⅱ型MetHb血癥的突變酶，催化效率都有嚴重喪失。
另外，如表中所列，基因突變?nèi)粲绊懥苏_地表達，如mRNA拼接錯誤、提前終止、大片段遺漏等，也會表現(xiàn)為Ⅱ型MHb血癥。