溶血尿毒癥綜合征

(一)發(fā)病原因
HUS病因至今不明，細(xì)菌、病毒和立克體感染后均可發(fā)生。目前已知多種因素與HUS的發(fā)生有關(guān)(表1)。
1.遺傳因素 HUS通過常染色體隱性或常染色體顯性遺傳方式遺傳，常染色體隱性遺傳在同一家族的兄弟姐妹間發(fā)病間期可達(dá)1年以上，兒童受累機(jī)會(huì)高于新生兒及成人，預(yù)后較差，死亡率接近65%。大多數(shù)常染色體顯性遺傳HUS患者為成人發(fā)病，可反復(fù)發(fā)作，預(yù)后較差。
2.感染
(1)細(xì)菌：分泌Shiga毒素的大腸埃希桿菌感染，導(dǎo)致Shiga毒素相關(guān)性HUS(Shiga toxin as-sociated HUS，Stx HUS)占75%，是最常見的類型。分泌Stx的大腸埃希桿菌(STEC)可分泌Stx1，Stx2及其衍生物。志賀痢疾桿菌、沙門菌、假單胞菌屬感染也與HUS發(fā)病有關(guān)。肺炎鏈球菌等細(xì)菌能使紅細(xì)胞表面的T-F抗原與自身的T-F抗體反應(yīng)，造成血細(xì)胞凝集而誘發(fā)HUS。
(2)病毒：現(xiàn)已分離出多種可能與本病相關(guān)的病毒，某些病毒感染后HUS的發(fā)病率高。常見者為柯薩奇病毒、ECHO病毒、流感病毒、EB病毒、黏液病毒、蟲媒病毒、水痘病毒、傳染性單核細(xì)胞增多癥病毒等。
(3)其他：立克次體和支原體感染與HUS有關(guān)也有報(bào)道。
3.癌癥伴隨HUS 某些腫瘤如胃癌、前列腺癌。在用絲裂霉素C治療腺癌時(shí)尤易發(fā)生，發(fā)生率為4%，一般用藥6～12個(gè)月后發(fā)病，常伴有急性呼吸窘迫綜合征，預(yù)后差，病死率高達(dá)70%。此外，長春堿、順鉑、博來霉素、5-氟尿嘧啶、爭光霉素等均可誘發(fā)HUS。
4.藥物或某些化學(xué)物質(zhì) 除一些抗腫瘤藥物外，避孕藥或其他含雌激素的藥物、青霉素、氨芐西林、免疫抑制劑、環(huán)孢素、奎寧、可卡因等可誘發(fā)HUS。食用了變質(zhì)的食物，食物內(nèi)某種毒素可直接或間接造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷。
5.其他因素 成人HUS也常見于急進(jìn)性高血壓、風(fēng)濕性疾病、骨髓移植或腎移植后、內(nèi)分泌代謝異常如前列環(huán)素不足、α-生育酚不足、維生素B12代謝異常等均可為本病的誘發(fā)因素。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.血管內(nèi)皮損傷致腎內(nèi)微血管性溶血及血管內(nèi)凝血　血管內(nèi)皮損傷是所有HUS發(fā)病機(jī)制的中心環(huán)節(jié)，也是始動(dòng)環(huán)節(jié)。內(nèi)皮細(xì)胞損傷可通過炎癥和非炎癥兩條途徑，STEC來源的脂多糖(LPS)可激活白細(xì)胞，激活中性粒細(xì)胞釋放TNFα、IL-1、內(nèi)彈力酶及氧自由基，刺激細(xì)胞因子TNFα、IL-1的合成，LPS和細(xì)胞因子具有協(xié)同作用，可損傷內(nèi)皮細(xì)胞。TNFα或LPS均可刺激接觸Stx的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。各種原因所致腎臟毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，引起纖維蛋白沉積。內(nèi)皮細(xì)胞損傷表現(xiàn)為細(xì)胞腫脹、脫落。內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，基底膜暴露，激活血小板和導(dǎo)致局部血管內(nèi)血栓形成。一方面因?yàn)榧t細(xì)胞及血小板受到機(jī)械性損傷，造成微血管病性溶血性貧血和血小板減少。另一方面由于微血管病和內(nèi)皮細(xì)胞的腫脹，在受損部位血小板黏附、聚集，形成血栓，引起腎內(nèi)微血管的血栓栓塞，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率急劇下降。重癥可發(fā)生腎皮質(zhì)壞死，最終發(fā)生急性腎功能衰竭。
2.Stx對腎小管上皮細(xì)胞的損傷作用 產(chǎn)生Stx的大腸埃希桿菌感染后，Stx進(jìn)入血循環(huán)，與腎內(nèi)皮細(xì)胞糖脂受體糖鞘脂受體結(jié)合，抑制內(nèi)皮細(xì)胞蛋白合成，引起細(xì)胞壞死或凋亡，急性小管間質(zhì)損傷可導(dǎo)致急性腎功能衰竭。
3.細(xì)菌毒素與神經(jīng)氨酸酶直接損傷上皮細(xì)胞 細(xì)菌內(nèi)毒素可使細(xì)胞因子釋放介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷，激活巨噬細(xì)胞使活性氧化代謝產(chǎn)物增加，激活中性粒細(xì)胞，增加細(xì)胞表面受體表達(dá)，促進(jìn)白細(xì)胞聚集，致中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞損傷，此外還能激活補(bǔ)體與血小板活化因子而參與發(fā)病。
神經(jīng)氨酸酶為一種有害因子，可損傷腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞而致病。肺炎雙球菌也能產(chǎn)生此酶。
4.血凝及纖溶異常 HUS時(shí)血栓素(TXA2)與血小板活化因子(PAF)等和前列環(huán)素(PGI2)之間的平衡遭破壞。HUS時(shí)受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞不能產(chǎn)生PGI2，內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生PGI2的促進(jìn)因子亦減少，PGI2降解加速，消耗增加。PGI2減少使血小板聚積、粘連作用加強(qiáng)，有利于血小板在受損的腎小球毛細(xì)血管壁沉積而發(fā)病。腎臟產(chǎn)生的PAF可促使血小板持續(xù)活化和血小板在腎小球毛細(xì)血管內(nèi)沉積，促使血小板聚集與形成血栓，導(dǎo)致腎功能急劇惡化。血管內(nèi)皮產(chǎn)生的纖維蛋白溶酶原活化因子減少，也容易形成血栓。血管內(nèi)皮產(chǎn)生的巨大分子血管性血友病因子(VWF)多聚體促進(jìn)血小板與受傷的血管壁黏附，促進(jìn)血栓形成。
近來經(jīng)研究認(rèn)為下述因素最終導(dǎo)致凝血功能亢進(jìn)、血小板黏附和聚集功能增強(qiáng)，而纖溶活性低下：
(1)炎癥介質(zhì)：特別是TNFα、IL-6、IL-8，參與內(nèi)皮細(xì)胞損傷及活化。
(2)血小板及凝血過程的激活。
(3)內(nèi)皮細(xì)胞PGI產(chǎn)生減少。
(4)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮素-內(nèi)皮舒張因子失平衡。
(5)脂質(zhì)過氧化物。
(6)循環(huán)免疫復(fù)合物及抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體。
5.免疫機(jī)制 HUS的發(fā)病可能與免疫有關(guān)。HUS發(fā)病前大部分病例有呼吸道或胃腸道感染，符合抗原-抗體反應(yīng)的發(fā)病過程。部分患者于發(fā)病初期有IgA、IgM升高，C3下降。腎組織免疫熒光檢查可見IgM、C3、C1q、備解素及纖維蛋白原的沉積。
6.妊娠易致HUS的機(jī)制 孕婦血循環(huán)中的纖維蛋白原、第Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ凝血因子均有不同程度的升高，同時(shí)纖溶能力降低，妊娠的某些合并癥(流產(chǎn)、胎盤早剝、子癇等)由于胎盤釋放出的凝血致活酶(thromboplastin)可導(dǎo)致凝血機(jī)制活化，更易促發(fā)孕婦在原有的高凝狀態(tài)下血管內(nèi)凝血，在腎內(nèi)形成微血栓而致病。
7.病理 嚴(yán)重受累的腎小球有充血、梗死，毛細(xì)血管內(nèi)可見透明血栓。病變較輕者，毛細(xì)血管壁增厚，有嗜酸性、糖原染色呈弱陽性的透明物質(zhì)沉積在內(nèi)皮細(xì)胞與基底膜之間，系膜細(xì)胞增生也較明顯。電子顯微鏡下，內(nèi)皮細(xì)胞損傷主要見于腎小球毛細(xì)血管和腎小動(dòng)脈。顆粒狀或纖維狀電子致密物存在于內(nèi)皮細(xì)胞及其與基底膜間的空隙。腎小球毛細(xì)血管內(nèi)有大量血小板。毛細(xì)血管、內(nèi)皮下和系膜有纖維素沉積。
受累的入球小動(dòng)脈和葉間動(dòng)脈壁發(fā)生纖維素樣壞死，可以見到內(nèi)皮細(xì)胞的剝離，血栓內(nèi)的纖維蛋白間的腔隙較腎小球毛細(xì)血管內(nèi)形成的腔隙大。有小的動(dòng)脈瘤形成，尤其在入球小動(dòng)脈。腎皮質(zhì)壞死可呈灶性，或累及全部。