高鈣血癥腎病

(一)發(fā)病原因
高血鈣常見(jiàn)病因有甲狀旁腺功能亢進(jìn)，包括原發(fā)性和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、急性和慢性腎功能衰竭，腎移植后，吸收不良性骨軟化;甲狀腺功能亢進(jìn)或減退，腎上腺皮質(zhì)功能減退，嗜鉻細(xì)胞瘤;惡性腫瘤;鈣攝入過(guò)多;維生素D、A中毒;對(duì)維生素D敏感性增加如突發(fā)性嬰兒高鈣血癥，肉芽腫病，結(jié)節(jié)病，結(jié)核，組織胞漿菌病，球孢子菌病;其他肢端肥大癥，巨人癥，廣泛性腹膜炎等。
1.原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn) 原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(簡(jiǎn)稱：原發(fā)性甲旁亢)是高血鈣最常見(jiàn)的病因，約占全部高血鈣病例的50%。每年發(fā)生原發(fā)性甲旁亢患者約為250/100萬(wàn)。盡管它可發(fā)生于任何年齡，但以老年及婦女最常見(jiàn)。
85%患者是一個(gè)甲狀旁腺發(fā)生單一良性腺瘤，其他患者則四個(gè)甲狀旁腺均有增生。一個(gè)腺體發(fā)生癌腫極其少見(jiàn)。原發(fā)性甲旁亢患者的生化特征是PTH，1，25(OH)2D3升高及其引起的結(jié)果。PTH刺激破骨細(xì)胞消融，降低尿鈣排泄而引起高血鈣。PTH增加尿磷排泄及碳酸氫鹽排泄，引起高氯性酸中毒，增加尿cAMP排泄。許多患者血堿性磷酸酶升高。
許多原發(fā)性甲旁亢患者是在常規(guī)化驗(yàn)中被發(fā)現(xiàn)的，大部分患者沒(méi)有癥狀。有癥狀患者多以高尿鈣引起反復(fù)發(fā)作的腎結(jié)石就診;患者偶有手骨膜下消融和顱骨彌散性骨質(zhì)減少，囊性骨炎;一些患者出現(xiàn)Ⅱ型肌萎縮引起的肌無(wú)力;偶爾發(fā)生急性胰腺炎。
原發(fā)性甲旁亢也可作為多發(fā)性內(nèi)分泌病綜合征之一表現(xiàn)出來(lái)。該綜合征Ⅰ型包括甲旁亢，分泌催乳素或生長(zhǎng)激素的垂體腺瘤，分泌胰島素或促胃酸激素的胰島細(xì)胞瘤。Ⅱ型包括甲旁亢，甲狀腺髓癌，嗜鉻細(xì)胞瘤。此兩型均為常染色體顯性遺傳。
2.惡性腫瘤引起的高血鈣 是高血鈣的第二大原因。癌性腫瘤患者的高血鈣可能與大多數(shù)應(yīng)激癥狀有關(guān)，如惡心、嘔吐、精神錯(cuò)亂，建議用強(qiáng)化手段降低血鈣以改善癥狀。
一些腫瘤較易引起高血鈣。最常見(jiàn)的是肺鱗狀細(xì)胞癌和乳癌。乳癌患者只有當(dāng)癌腫廣泛轉(zhuǎn)移至骨時(shí)，才常發(fā)生高血鈣。其他癌腫包括骨髓瘤，T細(xì)胞淋巴瘤，頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，腎細(xì)胞和卵巢細(xì)胞癌。較少發(fā)生高血鈣的腫瘤如肺燕狀細(xì)胞癌，胃、結(jié)腸、女性生殖瘤癌腫。
3.甲狀腺毒癥 過(guò)去的調(diào)查結(jié)果發(fā)生率為10%～20%，測(cè)定離子 鈣后，可能性更高。通常是中度高血鈣，無(wú)癥狀。一些患者可能同時(shí)存在甲旁亢。甲狀腺毒癥患者血磷通常會(huì)升高，而有甲旁亢者血磷降低。經(jīng)針對(duì)甲狀腺毒癥的治療后，高血鈣會(huì)恢復(fù)正常。
4.不運(yùn)動(dòng) 常見(jiàn)于骨翻新迅速而又完全不動(dòng)的青少年，如截癱、四肢癱瘓、骨折后需臥床者。高尿鈣比高血鈣更常見(jiàn)。高血鈣可維持?jǐn)?shù)月。需靜脈給藥，加強(qiáng)治療，二碳磷酸鹽(Bisphosphonates)、糖皮質(zhì)激素或CT是有益的。
5.類肉瘤病和其他肉芽腫病 高血鈣偶可見(jiàn)于類肉瘤病、結(jié)核、組織胞漿菌病、球菌樣真菌病、念珠菌病和鈹中毒。其中以類肉瘤病最常見(jiàn)。高血鈣常為中度，低于120mg/L。高尿鈣更常見(jiàn)。常發(fā)生腎鈣質(zhì)沉著和軟組織鈣化。病因與肉芽腫組織產(chǎn)生1，25(0H)2D3有關(guān)。類肉瘤巨噬細(xì)胞、肉芽腫細(xì)胞能使25(OH)D3轉(zhuǎn)變成1，25(OH)2D3。由獲得性免疫缺陷綜合征(簡(jiǎn)稱：AIDS)引起的散發(fā)性巨細(xì)胞病毒感染也可出現(xiàn)高血鈣，與肉芽腫病變有關(guān)。治療可采取擴(kuò)容、限鈣，必要時(shí)用類固醇。
6.維生素D中毒 可引起高血鈣、高尿鈣。與類肉瘤病引起的高血鈣一樣，患者可出現(xiàn)高血磷、腎功能損害、腎鈣質(zhì)沉著、軟組織鈣沉著。維生素D引起的高血鈣持續(xù)時(shí)間比用其活性產(chǎn)物引起的時(shí)間長(zhǎng)，可持續(xù)數(shù)月。因此，如高血鈣嚴(yán)重，維生素D中毒需用類固醇治療。對(duì)維生素D敏感性增加：突發(fā)性嬰兒高鈣血癥，肉芽腫病，結(jié)節(jié)病，結(jié)核，組織胞漿菌病，球孢子菌病。
7.維生素A中毒 維生素A很少引起高血鈣。常見(jiàn)于濫用維生素者。維生素A中毒可引起脊椎韌帶鈣化、骨贅生成、骨質(zhì)稀疏。去除維生素A和用皮質(zhì)激素可有效治療高鈣血癥。
8.藥物
(1)噻嗪類利尿藥：偶爾引起中度高血鈣。血鈣幾乎總低于110mg/L。但噻嗪類藥物作用可疊加于原發(fā)性甲旁亢或其他原因的高血鈣。
(2)碳酸鋰：占用藥引起高血鈣的5%，機(jī)制不明。PTH水平不適當(dāng)?shù)厣撸崾疽种芇TH分泌的鈣調(diào)定點(diǎn)改變。停止鋰治療，可使血鈣恢復(fù)。
9.奶堿綜合征 使用過(guò)量不吸收的含鈣抗酸藥并用牛奶所引起的高血鈣稱奶堿綜合征。常伴堿中毒與腎功能損傷。因目前不常使用這類抗酸藥，該綜合征變得少見(jiàn)。治療是去除病因、強(qiáng)烈擴(kuò)容，必要時(shí)用CT和皮質(zhì)激素。
10.家族性低尿鈣性高血鈣 臨床上以高血鈣伴低血磷，腎排泄鈣、鎂降低為特征。必須認(rèn)識(shí)到這類患者對(duì)甲狀旁腺切除不敏感。該病為常染色體顯性遺傳。iPTH在正常范圍。大部分患者無(wú)需治療。
11.Addison病 很少引起高血鈣。該類患者出現(xiàn)高血鈣時(shí)，可能與體液丟失或糖皮質(zhì)激素生成減少有關(guān)。
12.Paget病 少見(jiàn)。如有高血鈣，常與原發(fā)性甲旁亢并存。
13.腎功能衰竭 大部分腎衰患者有低血鈣。高血鈣本身能引起腎衰，特別是類肉瘤病、奶堿綜合征、維生素D中毒或骨髓瘤患者。急性腎衰引起的高血鈣出現(xiàn)在多尿期，大多數(shù)患者有橫紋肌溶解，原因不明。高血鈣偶出現(xiàn)于慢性腎衰患者，與繼發(fā)性甲旁亢或鋁中毒有關(guān)。鋁中毒常伴低運(yùn)轉(zhuǎn)類型的骨軟化。以iPTH沒(méi)有顯著升高、堿性磷酸酶較低為特點(diǎn)。
(二)發(fā)病機(jī)制
高鈣血癥對(duì)腎臟主要的影響是使腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率下降，可能是通過(guò)兒茶酚胺釋放，使腎小球血管收縮引起;由于鈣能使腎小管對(duì)水的通透性降低，抑制髓襻Na-K泵，而使Na 重吸收減少，髓質(zhì)高滲區(qū)滲透壓降低，鈣能降低遠(yuǎn)曲小管對(duì)抗利尿激素的敏感性，因而影響水重吸收，又使腎濃縮功能下降;此外，鈣鹽可沉積于腎臟，并引起腎間質(zhì)性病變。本病的病理生理改變是：
1.水的重吸收障礙 高鈣血癥時(shí)腎小管上皮細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)緊密化，使得遠(yuǎn)曲小管對(duì)水的通透性降低，水重吸收減少。同時(shí)髓襻Na -K -ATP酶活性受抑制，Na 的重吸收減少，髓質(zhì)高滲區(qū)滲透壓降低，水重吸收減少。
2.酸堿平衡失調(diào) 甲狀旁腺功能亢進(jìn)所致的高鈣血癥常出現(xiàn)代謝性酸中毒，而甲狀旁腺素不增多的高鈣血癥常引起代謝性堿中毒。由于高鈣血癥引起遠(yuǎn)端小管損傷，使得遠(yuǎn)端小管泌H 、產(chǎn)氨能力減低，可導(dǎo)致代謝性酸中毒。高鈣血癥也可刺激胃酸分泌和骨溶解，使堿性物質(zhì)被釋放進(jìn)入細(xì)胞外液，同時(shí)還促進(jìn)重碳酸鹽重吸收，因此造成代謝性堿中毒。
3.氮質(zhì)血癥及腎功能不全 高鈣血癥直接使腎微血管收縮，或增加兒茶酚胺釋放，導(dǎo)致腎血流量減少，出現(xiàn)氮質(zhì)血癥。長(zhǎng)期高鈣血癥腎病由于腎實(shí)質(zhì)損害出現(xiàn)CRF。
4.高血壓 本病發(fā)生高血壓的機(jī)制可能與高血鈣使神經(jīng)肌肉興奮性改變，引起血管平滑肌收縮或增加血管加壓物質(zhì)的釋放有關(guān)。