膜性腎病

(一)發(fā)病原因
本病的確切病因尚未明確，臨床按其病因可分為原發(fā)性MN和繼發(fā)性MN兩大類。前者病因不明，后者因其常伴隨一些自身免疫疾患如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、乙型及丙型肝炎的發(fā)生，現(xiàn)普遍認為本病存在自身免疫異常。引起膜性腎病的繼發(fā)原因有：
1.免疫性疾病 系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、橋本甲狀腺炎、Graves病、混合性結(jié)締組織病、舍格倫綜合征、原發(fā)性膽汁性肝硬化、強直性脊柱炎和急性感染性多神經(jīng)炎。
2.感染 乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒、麻風(fēng)、絲蟲病、血吸蟲病和瘧疾。
3.藥物及毒物 有機金，汞，D-青霉胺，卡托普利和丙磺舒。
4.腫瘤 肺癌，結(jié)腸癌，乳腺癌和淋巴瘤。
5.其他 結(jié)節(jié)病、移植腎再發(fā)、鐮狀細胞病和血管淋巴樣增生(Kimura病)。但75%的膜性腎病找不到上述原因，即屬于原發(fā)性膜性腎病。
(二)發(fā)病機制
雖然目前對原發(fā)性膜性腎病的發(fā)病機制了解不多，但多數(shù)學(xué)者同意免疫損傷是其發(fā)病的基本機制。認為膜性腎病是一種針對正常腎小球上皮細胞膜上的抗原成分產(chǎn)生的自體抗體介導(dǎo)的腎小球損害，免疫復(fù)合物由上皮細胞膜上脫落到基底膜的上皮細胞形成典型的免疫復(fù)合物沉著。沉著的免疫復(fù)合物激活補體，在此產(chǎn)生C5b-9。補體膜攻擊復(fù)合物引起蛋白尿，病變過程中激活的細胞因子導(dǎo)致基底膜細胞外基質(zhì)成分改變，引起基底膜增厚，使病變進一步發(fā)展。其可能的發(fā)病機制有以下幾點：
1.潛在的致病抗原 雖然一些學(xué)者報道在膜性腎病患者腎小球上皮下沉積復(fù)合物中找到包括DNA、甲狀球蛋白、腫瘤相關(guān)抗原、腎小管上皮抗原、乙肝病毒等在內(nèi)的一系列抗原，但是僅有上述蛋白質(zhì)的沉著不一定會致病。目前對引起本病腎小球基底膜上皮下免疫復(fù)合物沉積的致病抗原、抗體尚未明確。
2.上皮下免疫復(fù)合物形成
1)循環(huán)免疫復(fù)合物沉著：Dioxon和Germuth應(yīng)用小劑量的異性蛋白質(zhì)(2.5mg/d)每天注射造成了家兔的慢性血清病，其腎臟病變類似膜性腎病，免疫復(fù)合物沉積在上皮下，循環(huán)中只發(fā)現(xiàn)分子較小的免疫復(fù)合物。相反，如果家兔接受異性蛋白的劑量和方法不同，則會出現(xiàn)顆粒較大的免疫復(fù)合物，其沉積部位是系膜而非上皮下。Germuth強調(diào)膜型腎病循環(huán)中的免疫復(fù)合物應(yīng)具備分子量小、帶大量負電荷兩大特點，然而這兩點真正在體內(nèi)不易同時具備，對循環(huán)免疫復(fù)合物學(xué)說的可靠性仍有懷疑。
(2)非腎性抗原所致的免疫復(fù)合物原位形成：該學(xué)說指出病損可由循環(huán)性抗體與一種腎小球的非固有抗原發(fā)生反應(yīng)而引起，后者是由于基底膜的某些生化性能和靜電親和力而于事先“植入”到腎小球形成原位免疫復(fù)合物，從而損傷腎小球。
(3)腎性抗原所致的免疫復(fù)合物原位形成：此為腎小球局部固有抗原成分與循環(huán)抗體反應(yīng)生成原位免疫復(fù)合物。這是20世紀80年代以來一致公認較為可信的學(xué)說。
3.補體介導(dǎo) 1980年，Salant、Couser等在被動Heymann腎炎模型中首次提出了補體激活是致病的必備條件。研究證實，膜性腎病的腎小球中找不到炎癥細胞浸潤，亦無補體經(jīng)典激活途徑所產(chǎn)生的C5a等裂解產(chǎn)物。但發(fā)現(xiàn)了含有補體成分Csb-9的膜攻擊復(fù)合物(C5b-9 mem-brane attack complex，MAC)。
這種膜攻擊復(fù)合物(MAC)可插入腎小球上皮細胞膜的磷脂雙層結(jié)構(gòu)，引起細胞膜結(jié)構(gòu)損傷，影響腎小球基底膜的合成、修復(fù)，改變毛細血管通透性。免疫電鏡證實膜攻擊復(fù)合物可被上皮細胞從基底膜側(cè)轉(zhuǎn)移到腎小囊側(cè)，并經(jīng)胞吐作用排至尿液，使在膜性腎病患病初期或免疫活動時尿液中膜攻擊復(fù)合物排泄量上升。MAC還可以激活腎小球上皮細胞，使其在局部釋放直接作用于基底膜的炎癥介質(zhì)和氧自由基。大量氧自由基釋出使脂質(zhì)氧化，引起腎小球上皮細胞及基底膜Ⅳ膠原降解并增加基低膜對蛋白的通透性，從而引起蛋白尿，加用普羅布考(丙丁酚)(Probucol)這一抗氧化劑后蛋白尿減少85%。
研究發(fā)現(xiàn)，腎小球上皮細胞功能多樣，如腎小球上皮細胞膜具有收縮性，可以對抗4.67kPa(35mmHg)的跨膜靜水壓力，上皮細胞是腎小球濾過屏障的重要組成部分;上皮細胞與細胞黏附分子的整合素α3β1反應(yīng);釋放出多種細胞因子和炎癥介質(zhì)，包括：①生物活性酯：如花生四烯酸環(huán)氧化酶產(chǎn)物PGE2、TXA2等以及脂氧化酶產(chǎn)物12-羥二十碳四烯酸(12-HETE)。②基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9和某種基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物(TIMP)。③纖溶因子：為組織型及尿激酶型纖溶酶原激活劑以及抑制物。④生長因子及分化因子：為轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)、血小板生長因子(PDGF)、表皮生長因子(EGF)。⑤與炎癥、免疫識別、趨化有關(guān)的細胞因子：如白介素類。
此外，上皮細胞表面有補體和多種生長因子的受體。實驗動物SD大鼠細胞表面存在致膜性腎病的有關(guān)抗原;腎小球上皮細胞對基底膜合成與修復(fù)有重要作用;細胞培養(yǎng)證明足突細胞可以合成Ⅳ膠原、纖維結(jié)合素等基質(zhì)成分。動物模型及臨床研究均提示在膜性腎病中層粘連蛋白、硫酸肝素蛋白多糖、Ⅳ膠原等基質(zhì)合成增多。這些經(jīng)TGF-β2介導(dǎo)的細胞外基質(zhì)成分的變化，是導(dǎo)致基底膜增厚的原因之一。