癲癇發(fā)作與癲癇綜合征

(一)發(fā)病原因
癲癇病因極其復(fù)雜，可分四大類，并存在多種影響發(fā)病的因素：
1.特發(fā)性(idiopathic)癲癇及癲癇綜合征 可疑遺傳傾向，無其他明顯病因，常在某特殊年齡段起病，有特征性臨床及腦電圖表現(xiàn)，診斷標(biāo)準(zhǔn)較明確。并非臨床上查不到病因就是特發(fā)性癲癇。
2.癥狀性(symptomatic)癲癇及癲癇綜合征 是各種明確的或可能的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變影響結(jié)構(gòu)或功能等，如染色體異常、局灶性或彌漫性腦部疾病，以及某些系統(tǒng)性疾病所致。近年來神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和廣泛應(yīng)用，特別是癲癇功能神經(jīng)外科手術(shù)的開展，已可查出癥狀性癲癇及癲癇綜合征病人的神經(jīng)生化改變。
(1)局限性或彌漫性腦部疾病：
①先天性異常：胚胎發(fā)育中各種病因?qū)е履X穿通畸形、小頭畸形、先天性腦積水、胼胝體缺如及大腦皮質(zhì)發(fā)育不全，圍生期胎兒腦損傷等。
②獲得性腦損傷：某些臨床事件如腦外傷后癲癇發(fā)生率為20%，顱腦手術(shù)后為10%～50%，腦卒中后為4%～20%，顱內(nèi)感染后為30%～80%，急性酒精中毒為24%。
③產(chǎn)傷：新生兒癲癇發(fā)生率約為1%，分娩時合并產(chǎn)傷多伴腦出血或腦缺氧損害，新生兒合并腦先天發(fā)育畸形或產(chǎn)傷，癲癇發(fā)病率高達(dá)25%。
④炎癥：包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲、螺旋體感染及AIDS神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥等。
⑤腦血管疾?。喝缒X動靜脈畸形、腦梗死和腦出血等。
⑥顱內(nèi)腫瘤：原發(fā)性腫瘤如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤癲癇發(fā)生率約10%，腦轉(zhuǎn)移瘤約30%。
⑦遺傳代謝性疾?。喝缃Y(jié)節(jié)性硬化、腦-面血管瘤病、Tay-Sachs病、苯丙酮酸尿癥等。
⑧神經(jīng)系統(tǒng)變性病：如Alzheimer病、Pick病等，約1/3的患者合并癲癇發(fā)作。
(2)系統(tǒng)性疾病：
①缺氧性腦?。喝缧牟E停、CO中毒、窒息、N2O麻醉、麻醉意外和呼吸衰竭等可引起肌陣攣性發(fā)作或全身性大發(fā)作。
②代謝性腦病如低糖血癥最常導(dǎo)致癲癇，其他代謝及內(nèi)分泌障礙如高糖血癥、低鈣血癥、低鈉血癥，以及尿毒癥、透析性腦病、肝性腦病和甲狀腺毒血癥等均可導(dǎo)致癲癇發(fā)作。
③心血管疾?。喝缧呐K驟停、高血壓腦病等。
④熱性驚厥：嬰幼兒熱性發(fā)作可導(dǎo)致顳葉海馬神經(jīng)元缺失和膠質(zhì)增生，稱Ammon角硬化，尸檢發(fā)現(xiàn)，無癲癇發(fā)作者海馬硬化發(fā)生率為9%～10%，有癲癇史達(dá)30%;熱性發(fā)作導(dǎo)致海馬硬化是顳葉癲癇繼發(fā)全身性發(fā)作，并成為難治性癲癇的重要病因。
⑤子癇。
⑥中毒：如酒精、醚、氯仿、樟腦、異煙肼、卡巴唑等藥物及鉛、鉈等重金屬中毒。
3.隱源性(cryptogenic)癲癇 較多見，臨床表現(xiàn)提示癥狀性癲癇，但未找到明確病因，可在特殊年齡段起病，無特定臨床和腦電圖表現(xiàn)。
4.狀態(tài)關(guān)聯(lián)性癲癇發(fā)作(situation related epileptic attack) 發(fā)作與特殊狀態(tài)有關(guān)，如高熱、缺氧、內(nèi)分泌改變、電解質(zhì)失調(diào)、藥物過量、長期飲酒戒斷、睡眠剝奪和過度飲水等，正常人也可出現(xiàn)。發(fā)作性質(zhì)雖為癇性發(fā)作，但去除有關(guān)狀態(tài)即不再發(fā)生，故不診斷癲癇。
5.與病因相關(guān)的影響因素
(1)年齡：多種特發(fā)性癲癇外顯率與年齡有密切關(guān)系，如嬰兒痙攣癥多在1歲內(nèi)起病，兒童失神癲癇多在6～7歲發(fā)病，肌陣攣癲癇多于青少年期起病。60%～80%癲癇患者初發(fā)年齡在20歲前，各年齡組病因不同。
(2)睡眠與覺醒周期：與癲癇發(fā)作密切相關(guān)，如嬰兒痙攣癥多在醒后和睡前發(fā)作;良性中央回-顳葉癲癇在睡眠中發(fā)作，顳葉癲癇天間常表現(xiàn)精神運(yùn)動發(fā)作，夜間睡眠多發(fā)生全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作(GTCS);GTCS常在清晨剛醒時發(fā)生，持續(xù)睡眠剝奪可誘發(fā)癲癇發(fā)作。 (3)內(nèi)環(huán)境改變：如內(nèi)分泌改變、電解質(zhì)失調(diào)及代謝改變等可能影響癲癇閾值，許多狀態(tài)關(guān)聯(lián)性癲癇發(fā)作的誘因可能通過改變機(jī)體內(nèi)環(huán)境引起癲癇閾值降低，誘發(fā)癲癇發(fā)作，如少數(shù)病人僅在月經(jīng)期(經(jīng)期性癲癇)或妊娠早期發(fā)作(妊娠性癲癇)。非特異性誘發(fā)因素如缺睡、疲勞、饑餓、便秘、飲酒、閃光、感情沖動和一過性代謝紊亂等都可誘發(fā)發(fā)作，過度換氣可誘發(fā)失神發(fā)作，過度飲水可誘發(fā)GTCS，閃光可誘發(fā)肌陣攣發(fā)作等。
(4)腦功能狀態(tài)：大腦在不同功能狀態(tài)下致癇敏感性不同，如某些癲癇僅在睡眠某階段發(fā)作，提高警覺性和注意力可防止驚嚇性癲癇發(fā)作。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.遺傳因素 單基因或多基因遺傳均可引起癇性發(fā)作，已知150種以上少見的基因缺陷綜合征，表現(xiàn)癲癇大發(fā)作或肌陣攣發(fā)作，其中常染色體顯性遺傳病約25種，如結(jié)節(jié)性硬化、神經(jīng)纖維瘤病等，常染色體隱性遺傳病約100種，如家族性黑矇性癡呆、類球狀細(xì)胞型腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等，以及20余種性染色體遺傳基因缺陷綜合征。
(1)遺傳易感性：在癲癇發(fā)病中起重要作用，特發(fā)性癲癇患者的近親患病率(2%～6%)明顯高于一般人群(0.5%～1%)，一級親屬癲癇發(fā)病率是對照組一級親屬的4～5倍。特發(fā)性癲癇遺傳方式不同，如兒童期失神癲癇為常染色體顯性遺傳，特發(fā)性嬰兒痙攣癥為常染色體隱性遺傳。遺傳僅影響癲癇預(yù)致性，外顯率受年齡限制，如兒童失神癲癇腦電圖以3周/s棘慢波綜合為特征，40%以上的患兒同胞在適齡(5～16歲)時出現(xiàn)同樣的EEG異常，其中僅1/4出現(xiàn)臨床發(fā)作;癥狀性癲癇患者近親患病率為1.5%，也高于正常人，也有罹患癲癇預(yù)致性;某些癥狀性癲癇如高熱驚厥和結(jié)節(jié)性硬化癥本身即是遺傳性疾病。Lennox(1951)調(diào)查423l例癲癇患者，特發(fā)性癲癇家族的發(fā)病率及癥狀性癲癇發(fā)作均顯著高于一般人群，前者高于后者，近親高于遠(yuǎn)親。據(jù)Schulte、Rosanoff和Lennox等調(diào)查553對孿生子，癲癇患病一致性單卵孿生子為57%(106/186)，雙卵孿生子為9%(33/367)。有報告單卵雙胎兒童失神和全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作(GTCS)一致率為100%。Lennox和Gibbs調(diào)查，癲癇患者近親腦波異常率達(dá)60%，但臨床發(fā)作僅為2.4%。遺傳因素可導(dǎo)致特殊類型癲癇，影響癲癇閾值，臨床常見的腦炎、外傷等僅在有遺傳傾向病人導(dǎo)致癲癇發(fā)作，GTCS、高熱驚厥等都可能是遺傳因素決定的癲癇閾值降低所致。
(2)遺傳因素通過多種途徑影響癲癇發(fā)作：①有家族史的特發(fā)性癲癇患者可因遺傳因素降低個體癇性發(fā)作閾值;②遺傳病基因調(diào)控是引起癲癇的原因，如進(jìn)行性肌陣攣性癲癇等;③目前已克隆多種常染色體顯性遺傳的特發(fā)性癲癇基因，均編碼離子通道蛋白，如家族性夜間發(fā)作性額葉癲癇是位于20q13.2編碼配體門控鈣離子通道的基因(CHRNA4)突變，導(dǎo)致編碼產(chǎn)物神經(jīng)元煙堿型乙酰膽堿受體(nAchRs)α-4亞單位功能受損，突變受體通道鈣離子內(nèi)流減少，突觸前末梢釋放抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA亦減少，突觸抑制功能降低引發(fā)癲癇發(fā)作;青年肌陣攣癲癇(JME)位點(diǎn)在6p21.3區(qū)(EJM1)，呈常染色體顯性遺傳，外顯率70%;良性家族性新生兒癲癇(BFNC)基因在20q13.2(EBN1)和8q(EBN2)，EBN1外顯率高，呈常染色體顯性遺傳。Unverricht Lundborg型進(jìn)行性肌陣孿癲癇位點(diǎn)在21q22(EPM1)等。
(3)基因圖譜(gene mapping)研究：癲癇綜合征臨床表現(xiàn)及遺傳方式復(fù)雜，許多基因突變導(dǎo)致的遺傳病可產(chǎn)生癥狀性癲癇，各類癲癇遺傳方式、致病基因及其蛋白產(chǎn)物還不清楚，特發(fā)性癲癇遺傳易感性的物質(zhì)基礎(chǔ)迄今尚未確定。1981年首次提出是否存在癲癇基因問題，開始進(jìn)行反向遺傳學(xué)(reverse genetics)研究，即未鑒定突變基因的蛋白產(chǎn)物前，先用各類標(biāo)志物進(jìn)行遺傳家系連鎖分析(linkage analysis)或癲癇人群關(guān)聯(lián)分析(association analysis)，最終查明未知癲癇基因染色體定位、基因克隆和鑒定蛋白產(chǎn)物，預(yù)期這一研究將會取得較大進(jìn)展。
(4)候選基因研究：對人類及實(shí)驗(yàn)性癲癇動物模型研究確定，癲癇發(fā)病機(jī)制涉及某些蛋白質(zhì)如神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽及其代謝酶、受體、離子泵及離子通道等異常。不少基因已分離克隆，并在染色體上定位，這些基因位點(diǎn)內(nèi)部及其周圍多態(tài)性座位，可作為篩查癲癇家系的遺傳標(biāo)志，稱為候選基因。此研究目的是尋找導(dǎo)致癲癇的缺陷基因蛋白產(chǎn)物，若動物實(shí)驗(yàn)懷疑某種蛋白質(zhì)缺陷可能與癲癇發(fā)病機(jī)制有關(guān)，則編碼該蛋白質(zhì)的基因座位應(yīng)與未知的癲癇基因相同，也可在家系連鎖分析中觀察編碼該蛋白質(zhì)基因與致病基因的連鎖程度。作為候選基因的條件必須是已被克隆、鑒定、染色體定位、并已合成其編碼蛋白者。
(5)實(shí)驗(yàn)性癲癇遺傳學(xué)研究：目前已克隆各類谷氨酸受體、神經(jīng)營養(yǎng)因子、核內(nèi)早期即刻反應(yīng)基因(c-fos/c-jun)和應(yīng)激基因如熱休克蛋白等，并與癲癇易感性關(guān)系作了大量分子水平研究。用cDNAs人工定點(diǎn)突變方法對鉀通道失活和谷氨酸受體離子選擇性進(jìn)行結(jié)構(gòu)-功能分析，證明某些特異性堿基突變可改變通道功能，引起高度興奮狀態(tài)。
2.正常人可因電刺激或化學(xué)刺激誘發(fā)癲癇發(fā)作，提示正常腦具有產(chǎn)生發(fā)作的解剖-生理基礎(chǔ)，易受各種刺激觸發(fā)。一定頻率和強(qiáng)度電流刺激可使腦產(chǎn)生病性放電(seizure discharge)，刺激停止后仍持續(xù)放電，導(dǎo)致全身強(qiáng)直性發(fā)作;刺激減弱后只出現(xiàn)短暫后放電，若有規(guī)律地重復(fù)(甚至可能每天僅1次)刺激，后放電間期和擴(kuò)散范圍逐漸增加，直至引起全身性發(fā)作，甚至不給任何刺激也可自發(fā)地出現(xiàn)點(diǎn)燃(kin-dling)導(dǎo)致發(fā)作。癲癇特征性變化是腦內(nèi)局限區(qū)域許多神經(jīng)元猝然同步激活50～100ms，而后抑制，EEG出現(xiàn)一次高波幅負(fù)相棘波放電，緊跟一個慢波。局限區(qū)神經(jīng)元重復(fù)同步放電數(shù)秒鐘可出現(xiàn)單純部分性發(fā)作，放電經(jīng)腦擴(kuò)散持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘，可出現(xiàn)復(fù)雜部分性或全身性發(fā)作。
3.電生理及神經(jīng)生化異常 神經(jīng)元過度興奮可導(dǎo)致異常放電，用細(xì)胞內(nèi)電極描記癲癇動物模型大腦皮質(zhì)過度興奮發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元動作電位暴發(fā)后出現(xiàn)連續(xù)去極化和超極化，產(chǎn)生興奮性突觸后電位(EPSP)和去極化飄移(DS)，使細(xì)胞內(nèi)Ca2 和Na 增加，細(xì)胞外K 增加，Ca2 減少，出現(xiàn)大量DS，并以比正常傳導(dǎo)快數(shù)倍的速度向周圍神經(jīng)元擴(kuò)散。生化研究發(fā)現(xiàn)，海馬和顳葉神經(jīng)元去極化時可釋放大量興奮性氨基酸(EAA)及其他神經(jīng)遞質(zhì)，激活NMDA受體后，大量Ca2 內(nèi)流，導(dǎo)致興奮性突觸進(jìn)一步增強(qiáng)。癇性病灶細(xì)胞外K 增加可減少抑制性氨基酸(IAA)釋放，降低突觸前抑制性GABA受體功能，使興奮性放電易于向周圍和遠(yuǎn)隔區(qū)投射。癲癇灶自孤立放電向發(fā)作移行時，DS后抑制消失被去極化電位取代，鄰近區(qū)及有突觸連接的遠(yuǎn)隔區(qū)內(nèi)神經(jīng)元均被激活，放電經(jīng)皮質(zhì)局部回路、長聯(lián)合通路(包括胼胝體通路)和皮質(zhì)下通路擴(kuò)散。局灶性發(fā)作可在局部或全腦擴(kuò)散，有些迅速轉(zhuǎn)為全身性發(fā)作，特發(fā)性全面性癲癇發(fā)作的產(chǎn)生可能通過廣泛網(wǎng)狀分支的丘腦皮質(zhì)回路實(shí)現(xiàn)。
4.癲癇發(fā)作可能與腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)如γ氨基丁酸(GABA)突觸抑制減弱，興奮性遞質(zhì)如N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體介導(dǎo)谷氨酸反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)。抑制性遞質(zhì)包括單胺類(多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺)和氨基酸類(GABA、甘氨酸)。
GABA僅存在于CNS，腦中分布較廣，黑質(zhì)和蒼白球含量最高，是CNS重要的抑制性遞質(zhì)。癲癇促發(fā)性遞質(zhì)包括乙酰膽堿和氨基酸類(谷氨酸、天冬氨酸、牛磺酸)。CNS突觸的神經(jīng)遞質(zhì)受體和離子通道在信息傳遞中起重要作用，如谷氨酸有3種受體：紅藻氨酸(KA)受體、使君子氨酸受體和N-甲基-D-天冬氨酸型(NMDA)受體。癇性發(fā)作時谷氨酸蓄積，作用于NMDA受體和離子通道，使突觸過度興奮，是導(dǎo)致癲癇發(fā)作主要原因之一。內(nèi)源性神經(jīng)元暴發(fā)放電通常為電壓依賴性鈣電流增強(qiáng)，有些局灶性癲癇主要由于喪失抑制性中間神經(jīng)元，海馬硬化可能因存活神經(jīng)元間形成異常返歸興奮性連接導(dǎo)致癲癇，失神性發(fā)作可能由于丘腦神經(jīng)元電壓依賴性鈣電流增強(qiáng)，發(fā)生皮質(zhì)彌漫同步棘-慢波活動?？拱B藥正是作用于上述機(jī)制，如苯妥英(苯妥英鈉)、卡馬西平、苯巴比妥和丙戊酸都通過阻斷電壓依賴性鈉通道減少高頻重復(fù)放電，不影響單個動作電位;苯巴比妥和苯二氮卓類增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的抑制，乙琥胺阻斷神經(jīng)元低閾值短暫鈣電流，非氨酯降低興奮性遞質(zhì)作用，拉莫三嗪減少谷氨酸釋放和影響電壓依賴性鈉通道，穩(wěn)定神經(jīng)元膜等。
5.病理形態(tài)學(xué)異常與致癇灶 應(yīng)用皮質(zhì)電極探查放電的皮質(zhì)癇性病灶，發(fā)現(xiàn)不同程度膠質(zhì)增生、灰質(zhì)異位、微小膠質(zhì)細(xì)胞瘤或毛細(xì)血管瘤等。電鏡可見癇性病灶神經(jīng)突觸間隙電子密度增加，標(biāo)志突觸傳遞活動的囊泡排放明顯增多。免疫組化法證實(shí)致癇灶周圍有大量活化的星形細(xì)胞，改變神經(jīng)元周圍離子濃度，使興奮易于向周圍擴(kuò)散。