亨廷頓病

(一)發(fā)病原因
Huntington病是影響紋狀體和大腦皮質(zhì)的常染色體顯性遺傳病，呈完全外顯率，受累個體后代50%發(fā)病。HD為4號染色體短臂4p16.3的Huntingtin基因突變所致，基因產(chǎn)物為CAG三核苷酸重復擴增產(chǎn)生Huntingtin蛋白，正常人為11～34個CAG重復序列，HD為40個以上。只要了遺傳致病基因，或早或晚會出現(xiàn)癥狀，純合子與雜合子的臨床癥狀無明顯差異，臨床亦偶見散發(fā)病例。根據(jù)發(fā)病年齡，HD可分為青年型(20歲前發(fā)病)及成年型。
本病遺傳特點包括早發(fā)現(xiàn)象(anticipation)，后代中有連續(xù)發(fā)病提前傾向;父系遺傳(paternal descent)早發(fā)傾向更明顯，這兩種現(xiàn)象都與導致HD突變的不穩(wěn)定性有關。散發(fā)病例(即無陽性家族史)的HD約占整個HD患者的1%。
Huntington報告的病例均為移居美國的英國人后裔，約1000多例HD病人祖先可追溯到1630年自英國移民來的6個人，其中一個家系可上溯300年，共12代，每代都有HD病人。美國的許多患者都是英國移民到美國長島的兩兄弟的后代。Negretee(1958)在委內(nèi)瑞拉San Luis小漁村居民中發(fā)現(xiàn)很多HD病人，所有病人都來自150年前患HD的一個婦女的后代。突變基因的親源性影響發(fā)病年齡，幼年型HD多見于父系遺傳，年長發(fā)病多為母系遺傳。另發(fā)現(xiàn)4對單卵雙胎幾乎同齡發(fā)病。本病每代平均患病率為50%，男女同樣受累，有些家族全部成員皆罹本病。家族一旦發(fā)病，就要逐代無間斷地相傳。
(二)發(fā)病機制
雖然基因突變點已經(jīng)明確，但亨廷頓病發(fā)病機制還是不明確，有關發(fā)病機制的主要理論是脂質(zhì)過氧化導致能量代謝的異常，后者進一步引起細胞的興奮毒性和凋亡。亨廷素和泛素一起出現(xiàn)在患者紋狀體和皮質(zhì)的神經(jīng)細胞核內(nèi)包涵體中，以及營養(yǎng)不良的軸突內(nèi)，但亨廷素和這些發(fā)病因素存在什么關系，以及通過什么途徑導致神經(jīng)細胞凋亡，還不明確。其可能的途徑是：
1.通過亨廷素的細胞毒性導致不同部位的神經(jīng)細胞變性。
2.亨廷素和甘油醛-3-磷酸脫氫酶結合導致能量代謝異常，出現(xiàn)尾狀核線粒體呼吸鏈酶復合體Ⅱ/Ⅲ活性降低，后者進一步導致選擇性神經(jīng)細胞凋亡。
3.亨廷素相關蛋白結合到亨廷素的多谷酰胺鏈，也影響到其功能，進一步改變了細胞功能，包括基因翻譯的調(diào)控、蛋白的相互反應、細胞內(nèi)和核內(nèi)蛋白運輸以及突觸小泡的運輸。
病理改變主要是大腦皮質(zhì)和紋狀體細胞丟失，大腦皮質(zhì)萎縮，腦后部區(qū)中等大小含γ-氨基丁酸(GABA)及腦啡肽并投射到蒼白球外側部的多棘神經(jīng)元最早受累，尾狀核及殼核受累嚴重，大量神經(jīng)元變性丟失，小神經(jīng)節(jié)細胞嚴重破壞，大神經(jīng)節(jié)細胞輕度受侵，伴膠質(zhì)細胞增生，腦室普遍擴大。
HD病人基底核中抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA及其生物合成酶谷氨酸脫羧酶(GAD)、Ach及生物合成酶膽堿乙酰基轉移酶均降低，DA含量正?；蜉p度增高，導致肌張力降低、動作增多?；缀酥猩窠?jīng)肽如P物質(zhì)、蛋氨酸、腦啡肽、強啡肽等減少，促生長激素抑制素和神經(jīng)肽Y增加。PET顯示解剖學正常的尾狀核葡萄糖利用率降低。
有學者認為，在病理生理的發(fā)病機制中，是由于基底核-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路的損害。有兩個投射系統(tǒng)連接基底神經(jīng)節(jié)的傳入和傳出結構：①紋狀體和蒼白球內(nèi)節(jié)及黑質(zhì)網(wǎng)狀部之間的單突觸“直接”通路，此通路為抑制性的，以GABA和P物質(zhì)作為神經(jīng)遞質(zhì);②通過蒼白球外節(jié)和丘腦底核的“間接通路”，在這條通路中，紋狀體與蒼白球外節(jié)之間和蒼白球外節(jié)與底丘腦核之間的投射都是抑制性的和GABA能的，而丘腦底核-蒼白球內(nèi)節(jié)通路則是谷氨酸能的。激活直接通路可抑制輸出核的活動，從而使丘腦皮質(zhì)投射神經(jīng)元脫抑制。反之，激活間接通路對蒼白球內(nèi)節(jié)和黑質(zhì)網(wǎng)狀部具有凈興奮效應，從而對丘腦皮質(zhì)神經(jīng)元起抑制作用。
在Huntington舞蹈病早期，紋狀體到蒼白球外節(jié)(LGP)投射系統(tǒng)選擇性地退行性變。造成紋狀體神經(jīng)元到蒼白球外節(jié)的神經(jīng)元選擇性地減少，導致LGP神經(jīng)元對STN抑制活動增強，結果使STN釋放沖動減少，也即對基底神經(jīng)節(jié)(MGP，黑質(zhì)的SNr和SNc)興奮性沖動釋放減弱，并繼而引起丘腦腹外側核(VL)對皮質(zhì)反饋性抑制加強。這就可造成偏身舞蹈或偏身投擲(hemiballismus)。