萎縮側(cè)索硬化

(一)發(fā)病原因
散發(fā)性ALS病因至今未明，家族性ALS多為常染色體顯性遺傳。
(二)發(fā)病機制
確切的發(fā)病機制至今尚未清楚。近年的研究主要集中在銅鋅超氧歧化酶基因突變學說、興奮性氨基酸毒性學說、自身免疫學說和神經(jīng)營養(yǎng)因子學說。
1.銅鋅超氧歧化酶基因突變學說 研究表明，20%的家族性ALS有SODI(Cu/Zn過氧化物歧化酶)基因突變。該基因位于人類染色體21q22.1，其突變可致SODl活性喪失，使超氧化的解毒作用減弱，致自由基過量積聚，細胞損傷。一些散發(fā)性的ALS可能也存在2lq22位點的突變。
2.興奮性氨基酸毒性學說 興奮性氨基酸包括谷氨酸、天冬氨酸及其衍生物紅藻氨酸(KA)、使君子氨酸(QA)、鵝膏氨酸(IA)和N-甲基d-天冬氨酸(NMDA)。興奮性氨基酸的興奮毒性可能參與LIS的發(fā)病。谷氨酸與NMDA受體結(jié)合可致鈣內(nèi)流，激活一系列蛋白酶和蛋白激酶，使蛋白質(zhì)的分解和自由基的生成增加，脂質(zhì)過氧化過程加強，神經(jīng)元自行溶解。此外過量鈣還可激活核內(nèi)切酶，使DNA裂解及核崩解。ALS的病變主要局限在運動神經(jīng)系統(tǒng)可能與谷氨酸的攝取系統(tǒng)有關。這個攝取系統(tǒng)位于神經(jīng)膠質(zhì)細胞及神經(jīng)細胞的細胞膜，能迅速將突觸間隙的谷氨酸轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)，終止其作用。研究發(fā)現(xiàn)ALS的皮質(zhì)運動細胞、脊髓膠質(zhì)細胞和脊髓灰質(zhì)細胞的谷氨酸攝取系統(tǒng)減少。動物實驗研究也顯示小鼠鞘內(nèi)注射KA及NMDA可致脊髓神經(jīng)元變性。
3.自身免疫學說 ALS患者腦脊液和血清中抗神經(jīng)元抗體的增加提示其發(fā)病可能與自身免疫有關。如存在于ALS患者血清中的L型電壓依賴性鈣通道抗體可與該通道蛋白結(jié)合，改變其電生理特性，造成神經(jīng)元損傷。
4.病理改變 顯微鏡下觀察可見脊髓前角細胞減少，伴膠質(zhì)細胞增生，殘存的前角細胞萎縮。大腦皮質(zhì)的分層結(jié)構(gòu)完整，錐體細胞減少伴膠質(zhì)細胞增生。脊髓錐體束有脫髓鞘現(xiàn)象，而運動皮質(zhì)神經(jīng)元細胞完好，表明最初的改變產(chǎn)生于神經(jīng)軸突的遠端，逐漸向上逆行累及大腦中央前回的錐體細胞，此種改變又稱為逆行性死亡。一些生前僅有下運動神經(jīng)元體征的ALS患者，死后尸檢可見顯著的皮質(zhì)脊髓束脫髓鞘改變，表明前角細胞功能受累嚴重，掩蓋了上運動神經(jīng)元損害的體征。還有一些臨床表現(xiàn)典型的ALS，其病理改變類似于多系統(tǒng)變性，即有廣泛的脊髓結(jié)構(gòu)損害，脊髓前角、錐體束、脊髓小腦后束、脊髓后索的神經(jīng)根間區(qū)、Clarke核以及下丘腦、小腦齒狀核和紅核均有神經(jīng)元細胞脫失和膠質(zhì)細胞增生(Terao，1991)。
采用免疫組織化學染色方法可以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不同部位的神經(jīng)細胞發(fā)現(xiàn)異常的泛素陽性包涵體(Arima，1998，Kinoshita etal，1997，張巍，2001)。
這些包涵體包括以下幾種類型：
(1)線團樣包涵體，電鏡下包涵體為條索或管狀，通常帶有中央亮區(qū)為嗜酸或兩染性。被一淡染暈區(qū)包繞，在HE染色中不易見到。
(2)透明包涵體，為一種顆粒細絲包涵體。細絲直徑為15～20nm，顆粒物質(zhì)混于細絲間形成小絨球樣致密結(jié)構(gòu)，外周常有溶酶體樣小體及脂褐素等膜性結(jié)構(gòu)包繞。
(3)路易體樣包涵體，為一圓形包涵體，由不規(guī)則線樣結(jié)構(gòu)與核糖體樣顆粒組成，中心為無定形物質(zhì)或顆粒樣電子致密物，這些物質(zhì)包埋于18nm細絲中，排列緊密或松散，外周有濃染的環(huán)，類似路易體。
(4)Bunina小體，是ALS較具有特異性的病理改變。這些包涵體主要分布于脊髓的前角細胞和腦干運動核神經(jīng)細胞，也可以出現(xiàn)在部分運動神經(jīng)元病患者的海馬顆粒細胞和錐體細胞、齒狀回、嗅皮質(zhì)、杏仁核、Onuf核、額顳葉表層小神經(jīng)元和大錐體細胞胞質(zhì)中(Arima，1998，Kinoshitaetal，1997)。