家族性甲狀腺非髓樣癌

(一)發(fā)病原因
1.遺傳學(xué)特點(diǎn) 如果FNMTC作為一種獨(dú)立的遺傳性疾病是確實(shí)存在的，在現(xiàn)有的大量患者中應(yīng)該可以發(fā)現(xiàn)一些大的家系?；颊呒蚁挡粌H有助于了解本病的遺傳方式，而且對(duì)于病因的了解、致病基因的克隆都有莫大的幫助?，F(xiàn)有文獻(xiàn)對(duì)FNMTC家系的報(bào)道不多。1980年Lote等報(bào)道了兩個(gè)家系，共有11位甲狀腺乳頭狀癌患者。1986年Stoffer等確定了共有22例甲狀腺乳頭狀癌的8個(gè)家系。其后，陸續(xù)有一些家系的報(bào)道。這些報(bào)道中大部分家系所涉及患者不多，且多僅累及一或二代。1997年Burgess等報(bào)道了兩個(gè)家系涉及11例甲狀腺乳頭狀癌。作者認(rèn)為，其遺傳模式為常染色體顯性遺傳。其中有一個(gè)家系25個(gè)成員中有7個(gè)患甲狀腺乳頭狀癌(其中6個(gè)合并甲狀腺腫)，11個(gè)患甲狀腺腫。通過對(duì)該家系的研究發(fā)現(xiàn)染色體2q21區(qū)域可能存在FNMTC的致病基因。也有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)NMTC患者同時(shí)患乳腺癌和腎細(xì)胞癌的機(jī)會(huì)增大。
FNMTC中的部分家系屬于一些家族性多器官易患腫瘤疾病，其甲狀腺腫瘤是這些疾病多器官病變的主要部分或組成部分。目前已知與甲狀腺非髓樣腫瘤有關(guān)的遺傳性疾病包括：家族性腺瘤樣息肉病(familial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP)、Cowden病(Cowden disease)、Carney聯(lián)合體(Carney complex)、McCune-A1bright綜合征(McCune-Albright syndrome)和Werner綜合征(Werners syndrome)。FNMTC中明確屬于上述已知遺傳病者所占比例很小，大部分的FNMTC的遺傳模式和遺傳基礎(chǔ)仍未清楚。
(1)家族性腺瘤樣息肉?。涸摬∫越Y(jié)腸中出現(xiàn)大量腺瘤樣息肉(通常超過100個(gè))為特征，是一個(gè)常染色體顯性遺傳疾病，由定位于染色體5q21çš„APC基因發(fā)生生殖細(xì)胞突變所致。1951å¹´，Gardnerå ±(bào)道了其結(jié)腸外病變，包括顱骨等部位形成骨瘤和多發(fā)性表皮囊腫等皮膚病變。后人將合并有大腸外病變的家族性腺瘤樣息肉病稱為“Gardner綜合征”，除上述骨骼和皮膚病變外，常見的大腸外病變還包括牙齒畸形、上消化道息肉或錯(cuò)構(gòu)瘤、先天性視網(wÇŽng)膜色素細(xì)胞增生和甲狀腺病變等。實(shí)際上，1921å¹´Devicå’ŒBussy就報(bào)道了腸道腺瘤樣息肉病的腸外病變，其中就包括一例“甲狀腺腫”。1949å¹´Crailå ±(bào)告了一例合并甲狀腺非髓樣癌的家族性腺瘤樣息肉病。但直到1968年，甲狀腺癌與家族性腺瘤樣息肉病的聯(lián)系才廣為接受。1994å¹´Harach等的研究表明，家族性腺瘤樣息肉病相關(guān)甲狀腺癌是甲狀腺濾泡細(xì)胞腫瘤中的一個(gè)獨(dú)特類型，其遺傳學(xué)基礎(chÇ”)與家族性腺瘤樣息肉病和甲狀腺癌都不同，其基因突變的位點(diÇŽn)有別于后兩者。
家族性腺瘤樣息肉病甲狀腺癌女性多見，約為男性的8倍，多在30歲以內(nèi)起病。有研究表明，女性家族性腺瘤樣息肉病患者患甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的100倍，低于35歲者，更是高達(dá)160倍。本病預(yù)后良好，甲狀腺癌診斷后，其5年和10年生存率分別為90%和77%。治療失敗常表現(xiàn)位局部復(fù)發(fā)，通常這些患者多數(shù)其原發(fā)灶即為多中心性。約1/3的患者表現(xiàn)為甲狀腺多發(fā)腫瘤，基本均為女性患者。
(2)Cowden?。阂卜Q“多發(fā)性錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征”，是一種常染色體顯性遺傳病，以1963å¹´Lloydå’ŒDenniså ±(bào)道的第一例患者的姓名命名該病。該病與位于染色體10q22-23的腫瘤抑制基因PTEN的生殖細(xì)胞突變有關(guān)。Cowden病合并的甲狀腺結(jié)節(jié)常為濾泡狀腺瘤、腺瘤樣結(jié)節(jié)和微腺瘤，也可為甲狀腺濾泡狀癌。臨床觸及的結(jié)節(jié)常有完整包膜。據(jù)文獻(xiàn)å ±(bào)道，2/3çš„Cowden病患者可合并甲狀腺病變。發(fā)病的平均年齡為41æ­²，女∶男為2.7∶1，惡性腫瘤患者其平均發(fā)病年齡較大，腫瘤直徑也較良性腫瘤大，這也從一個(gè)側(cè)面表明了該病中甲狀腺濾泡狀腺瘤發(fā)展為腺癌的過程。
(3)Carney聯(lián)合體：也是一種常染色體顯性遺傳病，以皮膚黏膜的色素沉著、藍(lán)色痣和其他色素病變?yōu)樘攸c(diǎn)，合并有內(nèi)分泌或非內(nèi)分泌腫瘤。本病是因位于染色體17q24的蛋白激酶ARl調(diào)節(jié)亞單位PRKARl基因突變所致的患者可合并甲狀腺病變?；颊吣挲g較輕，表現(xiàn)為甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)。Stratakis等報(bào)道的5例患者，1例為乳頭狀癌，1例為濾泡狀癌，另3例為濾泡狀腺瘤。
(4)McCune-A1bright綜合征：以多發(fā)骨纖維性發(fā)育不良、皮膚病變和內(nèi)分泌腺高功能為特征，與GNASl基因突變有關(guān)。有報(bào)道該綜合征可合并甲狀腺病變，包括自主功能性甲狀腺腺瘤和濾泡狀腺癌。
(5)Werner綜合征：由于位于染色體8p11-21的WRN基因發(fā)生生殖細(xì)胞突變所致，表現(xiàn)為未成年或成年患者的早衰性改變(雙側(cè)白內(nèi)障、白發(fā)、皮膚萎縮等)。該病常合并有上皮腫瘤，包括甲狀腺癌。與普通的甲狀腺癌比較，發(fā)病年齡早、性別比例中女性較低、未分化癌所占比例高和濾泡狀癌遠(yuǎn)多于乳頭狀癌為其特點(diǎn)。
2.分子遺傳學(xué)基礎(chǔ) 除少數(shù)合并甲狀腺非髓樣癌的家族性腫瘤綜合征外，對(duì)FNMTC的分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)所知甚少。大家系是定位可能的致病基因的最好樣本。但由于大的家系非常難以獲得，現(xiàn)有的研究多以小家系進(jìn)行相關(guān)研究。至今尚未能發(fā)現(xiàn)本病的確切致病基因，但已排除了一些基因致病的可能。Kraimps等通過對(duì)一個(gè)家系的研究(6例甲狀腺腫和3例甲狀腺乳頭狀癌)發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞都表現(xiàn)出一定的嗜酸性改變，且與TCO(thyroid tumor with cell oxyphilia)基因有關(guān)，該基因定位于染色體19p13.2。Bevan等的研究發(fā)現(xiàn)在22個(gè)家系中有一個(gè)家系TCO基因與FNMTC相關(guān)。由于許多FNMTC同時(shí)伴有多發(fā)性甲狀腺腫，而家族性非毒性多發(fā)性甲狀腺腫與定位于染色體14q區(qū)域的一個(gè)基因有關(guān)，但Bignell等的研究發(fā)現(xiàn)家族性非髓樣癌與該基因無關(guān)。另一個(gè)被排除的基因是RET前癌基因，該基因的重排與散發(fā)性甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病有關(guān)，但與FNMTC無關(guān)。雖然家族性腺瘤樣息肉病(familial adenomatous polyposis)?？珊喜⒓谞钕俜撬铇影?，但后者與導(dǎo)致家族性腺瘤樣息肉病的基因APC無關(guān)。被排除的基因還有MNG1、fPTC、PTEN、TSHR和TRKA。
(二)發(fā)病機(jī)制
FNMTC多為甲狀腺乳頭狀癌，約占90%，其余主要為嗜酸細(xì)胞腫瘤。有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道，患病家族成員之一所患為甲狀腺未分化癌，而其他成員則患分化性甲狀腺癌，可能提示著腫瘤的進(jìn)展。病理特點(diǎn)上，F(xiàn)NMTC的病理表現(xiàn)與散發(fā)性者相似。但較多累及甲狀腺雙側(cè)，呈多灶性改變和細(xì)胞嗜酸性變。Uchino等發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)NMTC腫瘤腺體內(nèi)播散較散發(fā)型多見(家族性40.7%;散發(fā)型28.5%)，合并多發(fā)性良性甲狀腺腫也較多見。區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相對(duì)較少，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移則較早和較多出現(xiàn)。較特殊的是家族性腺瘤樣息肉病相關(guān)甲狀腺癌，多為局限性病變，常有完整包膜，也可有局部侵犯。腫瘤包膜和間質(zhì)中纖維化明顯。腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出一些與傳統(tǒng)甲狀腺癌不同的獨(dú)特細(xì)胞結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：
①由篩狀區(qū)域、紡錘形細(xì)胞短束、非角質(zhì)化鱗狀細(xì)胞旋渦和硬瘤樣組分構(gòu)成的獨(dú)特生長方式;
â‘¡ç´°(xì)胞核中沒有“毛玻璃”樣染色質(zhì);
③典型甲狀腺乳頭狀癌的“杉樹枝樣”乳頭生長模式極少見。