毒性彌漫性甲狀腺腫

(一)發(fā)病原因
對(duì)于Graves病，雖然經(jīng)過(guò)近幾十年的不斷探討，包括臨床及實(shí)驗(yàn)研究，但對(duì)其發(fā)生仍未能得到肯定的解釋，但已有一些較清晰的解釋。
1.遺傳因素 遺傳因素是多數(shù)人承認(rèn)的病因，說(shuō)明Graves病與遺傳基因有密切的關(guān)系的例子，是在一個(gè)家族中?？梢?jiàn)到先后發(fā)病的病例，且多為女性。大約有15%的病人有明顯的遺傳因素。Graves病人的親屬約有一半血中存在甲狀腺自身抗體。甲亢的發(fā)生與人白細(xì)胞抗原(HLAⅡ類抗原)顯著相關(guān)，其檢出率因人種的不同而不同。我國(guó)人與HLA-H46明顯相關(guān)，除了HLA基因外，還有非HLA基因。
2.精神創(chuàng)傷 各種原因?qū)е碌木襁^(guò)度興奮，或過(guò)度憂郁，均可導(dǎo)致甲狀腺激素的過(guò)度分泌。機(jī)制可能是高度應(yīng)激時(shí)，腎上腺皮質(zhì)激素的分泌急劇升高，從而改變抑制性T淋巴細(xì)胞(Ts)或輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)的功能，增強(qiáng)了免疫反應(yīng)。
3.免疫系統(tǒng)異常 T淋巴細(xì)胞對(duì)甲狀腺內(nèi)的抗原發(fā)生致敏反應(yīng)，刺激B淋巴細(xì)胞，合成針對(duì)這些抗原的抗體。T細(xì)胞在甲亢中起重要作用，正常人周圍血淋巴細(xì)胞中T細(xì)胞平均占63.6%，而未治療過(guò)的Graves病人的T細(xì)胞為93.1%，Graves病者的T細(xì)胞較正常人顯著增高。用抗甲狀腺藥物治療使甲亢緩解后，T細(xì)胞的比例可恢復(fù)正常，未緩解者則仍與未治療者相似。血中促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)是人類特有的抗體，僅在自身免疫性甲狀腺疾病的病人中查出，被認(rèn)為是引起Graves病的主要的和直接的原因。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.發(fā)病機(jī)制 Volpe提出Graves病的發(fā)病機(jī)制為：Graves病者具有HLA相關(guān)的遺傳因素所引起的Ts功能特異缺陷，環(huán)境因素、感染、藥物、創(chuàng)傷或其他應(yīng)激反應(yīng)等，也可誘發(fā)Ts的功能減低、數(shù)目減少、加重器官特異性T細(xì)胞的缺乏，從而減少了針對(duì)甲狀腺的Th的抑制。特異的Th在有單核細(xì)胞及特異抗原存在的情況下，產(chǎn)生IFN-γ，刺激特異性B淋巴細(xì)胞活化而產(chǎn)生甲狀腺刺激性抗體(TSAb)。TSAb與TSH相似，刺激TSH受體，使甲狀腺激素的產(chǎn)生增加，增強(qiáng)甲狀腺抗原的表達(dá)。干擾素-γ(IFN-γ)在甲狀腺細(xì)胞表面引起HLA-DR抗原的表達(dá)，此種效應(yīng)可被TSAb及TSH增強(qiáng)。甲狀腺細(xì)胞變?yōu)楸砻婵乖?xì)胞是由于這種特異Th的刺激及不斷作用。
近年的研究證明，Graves病的發(fā)生發(fā)展是TRAb等刺激性抗體對(duì)甲狀腺刺激的結(jié)果，TRAb可直接作用于甲狀腺細(xì)胞上的TSH受體，激化cAMP途徑，使甲狀腺細(xì)胞增生，激活甲狀腺細(xì)胞代謝，合成甲狀腺激素增加。這種自身抗體在Graves病者血清中的陽(yáng)性率達(dá)83%～100%。在未治療的Graves病者中，TRAb的陽(yáng)性率可高達(dá)88.2%，這些抗體只在自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)病人血中檢出，非AITD病人，如單純甲狀腺腫、甲狀腺瘤等，血中不能檢測(cè)到TRAb，或僅能檢測(cè)到很低濃度的TRAb。
2.病理學(xué)
(1)大體形態(tài)：肉眼見(jiàn)甲狀腺通常是左右對(duì)稱的彌漫性腫大。重量從50～200g不等。甲狀腺的表面輕度凹凸不平，血管明顯易見(jiàn)，甲狀腺呈略帶光澤的紅色。切面分葉狀表現(xiàn)明顯，缺乏膠質(zhì)的光澤，呈暗紅色肉樣。另外由于淋巴濾泡的形成切面有時(shí)呈斑點(diǎn)狀。
(2)組織形態(tài)：濾泡上皮的過(guò)度增生是Graves病的基本圖像。有大小不等的濾泡組成的小葉結(jié)構(gòu)，但形狀仍然保持。未經(jīng)治療的病例中含小型濾泡，內(nèi)腔縮小且膠質(zhì)減少。有膠質(zhì)的濾泡中可在濾泡上皮的近旁見(jiàn)到被稱為scalloping的空泡。這種scalloping實(shí)際上是人工現(xiàn)象。另外，過(guò)度增生上皮常常排列成乳頭狀或鋸齒狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞為高柱狀、胞漿淡染。有時(shí)可見(jiàn)散在的多倍體化大型細(xì)胞核。間質(zhì)多呈輕度纖維化并伴有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和樹突狀細(xì)胞增加。也可見(jiàn)到淋巴濾泡的形成。淋巴濾泡主要是B細(xì)胞，其周圍是T淋巴細(xì)胞。淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)較強(qiáng)的病例也可出現(xiàn)類似于橋本甲狀腺炎的濾泡破壞和濾泡上皮嗜酸性變等改變。明顯類似于橋本甲狀腺炎病理變化的病例也可稱為橋本氏中毒癥，將來(lái)很有可能發(fā)展成甲狀腺機(jī)能低下。此外，還可見(jiàn)到伴有砂粒體的病例。Graves病的組織學(xué)變化并非單一性，不同的病例甚至同一病例不同的部位形態(tài)變化呈多樣性。
Graves病的組織學(xué)圖像可以分為幾種類型：
①不含膠質(zhì)的濾泡彌漫性存在型;
②不含膠質(zhì)的濾泡局限性存在型;
③多數(shù)濾泡含有膠質(zhì)，濾泡上皮呈明顯的乳頭狀突起;
④類似于正常甲狀腺組織型。作為合并病變，2%～9%的Graves病可見(jiàn)到腺瘤，乳頭狀癌或?yàn)V泡癌等腫瘤性病變。乳頭狀癌中以微小癌居多。
Graves病的病理組織學(xué)改變會(huì)因治療方法和治療階段的不同而出現(xiàn)多種多樣的變化。使用丙基氧嘧啶或甲巰咪唑等抗甲狀腺藥物后，可以促進(jìn)TSH分泌，可見(jiàn)到過(guò)度增生的濾泡和富含膠質(zhì)的擴(kuò)張狀的濾泡。使用無(wú)機(jī)碘后，濾泡上皮體積變小，過(guò)度增生的變化減少，并且由于甲狀腺球蛋白的分泌被抑制而引起膠質(zhì)濃縮。使用大量放射性碘后可引起甲狀腺破壞，作為破壞后的反應(yīng)，濾泡上皮出現(xiàn)嗜酸性變，細(xì)胞核出現(xiàn)多倍體化，并出現(xiàn)間質(zhì)纖維化。另外，β受體阻斷藥因與甲狀腺素的生成和分泌無(wú)直接關(guān)系，所以對(duì)甲狀腺的形態(tài)影響不大。甲狀腺部分切除后再發(fā)的病例中結(jié)節(jié)性變化比增殖性變化多見(jiàn)。
細(xì)胞學(xué)檢查，可發(fā)現(xiàn)鋪路石樣的細(xì)胞團(tuán)，有時(shí)可見(jiàn)小濾泡結(jié)構(gòu)。細(xì)胞核漿均大型化，核為卵圓形偏在性，細(xì)胞漿內(nèi)可見(jiàn)邊緣空泡。以小型濾泡為主體的病例往往含膠質(zhì)較少。有的病例背景中可出現(xiàn)大量的淋巴細(xì)胞。沒(méi)有治療效果的病例其細(xì)胞邊緣空泡多見(jiàn)，有治療效果的病例細(xì)胞邊緣空泡不明顯。
(3)免疫組織化學(xué)：免疫組織化學(xué)染色發(fā)現(xiàn)，由于甲狀腺功能亢進(jìn)，甲狀腺球蛋白、T3、T4等甲狀腺特異性蛋白質(zhì)在濾泡內(nèi)和上皮中多為強(qiáng)陽(yáng)性染色。此外，濾泡上皮中HLA-DR和CD45陽(yáng)性。間質(zhì)中CD4陽(yáng)性的T淋巴細(xì)胞增加。
電子顯微鏡檢查可見(jiàn)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體等細(xì)胞器增加，細(xì)胞濾泡面微絨毛發(fā)達(dá)，這些所見(jiàn)均顯示濾泡上皮機(jī)能亢進(jìn)。另外，還可見(jiàn)到基底膜內(nèi)有電子密度高的免疫復(fù)合體樣沉著物。
(4)甲狀腺外的臟器變化：Graves病眼癥是由于肌肉和結(jié)締組織內(nèi)的水腫、炎細(xì)胞浸潤(rùn)或脂肪組織增加而使眼球后部組織的體積增加而引起的，眼眶內(nèi)肌肉和結(jié)締組織中玻璃酸和硫酸軟骨素沉積增加。水腫是由于纖維母細(xì)胞產(chǎn)生的氨基葡聚糖的親水性造成的。組織學(xué)上眼眶內(nèi)的肌肉腫脹、橫紋消失、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。局部黏液水腫的皮膚可見(jiàn)到向真皮浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞、黏多糖沉積。
3.病理生理 甲狀腺激素分泌過(guò)多的病理生理作用是多方面的，但其作用原理尚未完全闡明。以往認(rèn)為過(guò)量的甲狀腺激素作用于線粒體，對(duì)氧化磷酸化過(guò)程具有拆耦聯(lián)的作用。以致氧化過(guò)程所產(chǎn)生的自由能，不能以ATP的形式貯存而消耗殆盡，故氧化率增加而能源供應(yīng)不足，從而引起臨床癥狀。近年發(fā)現(xiàn)，在甲亢患者中并無(wú)拆耦聯(lián)的證據(jù)，相反，甲狀腺激素可促進(jìn)磷酸化，主要通過(guò)刺激細(xì)胞膜的Na+-K+-ATP酶(即Na+-+K泵)，后者在維持細(xì)胞內(nèi)外Na+-K+梯度的過(guò)程中，需要大量能量以促進(jìn)Na+的主動(dòng)轉(zhuǎn)移，以致ATP水解增多，從而促進(jìn)線粒體氧化磷酸化反應(yīng)，結(jié)果氧耗和產(chǎn)熱均增加。甲狀腺激素的作用雖是多方面的，但主要在于促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，促進(jìn)產(chǎn)熱作用，以及與兒茶酚胺具有相互促進(jìn)作用，從而影響各種代謝和臟器的功能。如甲狀腺激素增加基礎(chǔ)代謝率，加速多種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消耗，肌肉也易消耗。甲狀腺激素和兒茶酚胺的協(xié)同作用加強(qiáng)后者在神經(jīng)、心血管和胃腸道等臟器的興奮和刺激。此外，甲狀腺激素對(duì)肝臟、心肌和腸道也有直接刺激作用。非浸潤(rùn)性突眼可能由交感神經(jīng)興奮性增高所致，浸潤(rùn)性突眼則原因不明，可能和自身免疫有關(guān)(甲狀腺球蛋白-抗甲狀腺球蛋白免疫復(fù)合物和球外肌肉結(jié)合后，引起肌肉病變)，球后組織淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，以及血中存在突眼抗體為這一說(shuō)法的有力佐證。瘢痕癌需與良性皮膚潰瘍及皮膚惡性腫瘤相鑒別。