遺傳性凝血因子Ⅺ缺乏

(一)發(fā)病原因
常染色體隱性遺傳，凝血因子Ⅺ缺乏。
(二)發(fā)病機(jī)制
凝血因子Ⅺ(曾名“血漿凝血活酶前體”) ，由同源二聚體組成，分子量為 12500～16000。在肝中合成，但是，不依賴于維生素 K , FⅪ與高分子量激膚原(HMWK)、激膚釋放酶原(PK)和 FⅪ一起組成所謂接觸因子。
編碼 FⅪ的基因位于4號(hào)染色體長(zhǎng)臂(4q35), 全長(zhǎng)23kb，共含有15個(gè)外顯子和 14個(gè)內(nèi)含子(A～N), 1號(hào)外顯子編碼為 5′端非翻譯區(qū)，2號(hào)外顯子編碼為 18個(gè)氨基酸的信號(hào)膚， 3號(hào)外顯子到10號(hào)外顯子編碼成熟蛋白位于氨基端的四個(gè)90個(gè)或 91個(gè)氨基酸的序貫重復(fù)(tandem repeat)形成的球形結(jié)構(gòu)域(apple domain)，其中每2個(gè)外顯子編碼一個(gè)序貫重復(fù)，每一個(gè)序貫重復(fù)中編碼有 6個(gè)保守的半肌氨酸(Cys)，它們之間的內(nèi)含子在這4個(gè)序貫重復(fù)中的位置基本相同。
循環(huán)中成熟的FⅪ為2個(gè)亞單位組成的同源二聚體，2個(gè)單體間以二硫鍵相連，每個(gè)FⅪ亞單位多膚鏈含有607個(gè)氨基酸，因此，每個(gè)FⅪ二聚體中共含有1214 個(gè)氨基酸。 FⅪ在Arg369 ～I(xiàn)le370處被催化裂解成為活化的FⅪ( FⅪa ) , FⅪa 由兩條輕鏈和兩條重鏈組成，重鏈部分來(lái)自酶原的氨基端，和HMWK的結(jié)合與鈣離子依賴的FⅪ有關(guān)，輕鏈部分為酶催化活性部位，與絲氨酸蛋白酶(胰蛋白酶)家族同源。 FⅪ多膚鏈中4個(gè)重復(fù)的球形結(jié)構(gòu)域，其中第1個(gè)球型結(jié)構(gòu)域與HMWK 結(jié)合有關(guān)，第2個(gè)球型結(jié)構(gòu)域與FⅪ二聚體的形成有關(guān)，第4個(gè)球型結(jié)構(gòu)域與 FⅪ的結(jié)合有關(guān)。
酶活性中心中含有1個(gè)絲氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域。 FⅪ與其他絲氨酸蛋白酶，如纖維蛋白酶，在結(jié)構(gòu)上有很大的同源性。 FⅪ的氨基酸序列雖然與血漿中的激膚釋放酶原高度同源(有58%相同)，但兩者功能截然不同。
在循環(huán)中，F(xiàn)Ⅺ非共價(jià)地與高分子量激膚原一起組成的復(fù)合物，后者還與激膚釋放酶原相結(jié)合。在與帶有負(fù)電的表面接觸后，F(xiàn)Ⅺa 通過(guò)裂解 FⅪ每個(gè)單鏈上的活化位點(diǎn)使 FⅪ活化。 FⅪa 的輕鏈含有催化集團(tuán)所必需的基團(tuán)，但是，重鏈對(duì)于與高分子量激膚原和它的底物 FⅨ都是必需的。 FⅪa 在鈣離子存在的情況下活化 FⅨ。FⅪ基因剔除小鼠模型中，小鼠可以正常發(fā)育而沒(méi)有明顯自發(fā)出血的傾向。
自 1989 年 Asakai R等首次報(bào)道Ashkenazi猶太人中遺傳性凝血因子Ⅺ 缺乏的3種基因突變(Ⅰ型、 Ⅱ型、Ⅲ型)以來(lái)，截至目前一共發(fā)現(xiàn)至少35種與遺傳性凝血因子Ⅺ缺乏有關(guān)的基因突變，其中 19 種為點(diǎn)突變導(dǎo)致的錯(cuò)義突變，其他為無(wú)義突變 ( 5種)，堿基或核酸片段的插入或缺失(5種)，剪切位點(diǎn)異常導(dǎo)致 mRNA 異常剪切(6種)。
在某些種族中，部分基因突變有較高的發(fā)生頻率。Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅳ型突變是Ashkenazi猶太人的遺傳性凝血因子Ⅺ缺乏主要分子機(jī)制，Ⅱ型與Ⅲ型的突變占所有突變的49%～52%和 36%～47%，在 531 個(gè) Ashkenazi猶太人中Ⅱ型突變的等位基因的頻率為0.0217,Ⅲ型突變的等位基因的頻率為0.0254，Ashkenazi猶太人中發(fā)生嚴(yán)重因子Ⅺ缺乏的概率為0.22%。在法國(guó)的 Basques地區(qū)的遺傳性凝血因子Ⅺ缺乏患者中 Cys38Arg占有較大的比率(8/12) ，該等位基因在 Basques 地區(qū)人群中的頻率為0.005。但是，在其他種族中并未觀察到類似現(xiàn)象。
通常因子Ⅺ缺乏都是由于FⅪ合成量減少所導(dǎo)致的，只有個(gè)別病例是由于FⅪ功能異常造成的。在接觸因子中，只有因子Ⅺ缺乏時(shí)，會(huì)出現(xiàn)出血傾向。由于可能存在其他的調(diào)控止血的因素，因此，F(xiàn)Ⅺ水平與臨床出血表現(xiàn)并不完全相符。但是，F(xiàn)Ⅺ水平較低的患者可能更容易發(fā)生出血，尤其是在纖溶活性較高的部位，如口腔、泌尿系統(tǒng)等部位進(jìn)行手術(shù)操作后，更易發(fā)生出血。應(yīng)用阿司匹林類藥物也是某些患者發(fā)生出血的原因。其他激活FⅪ的機(jī)制，如FⅦa/TF復(fù)合物等可能彌補(bǔ)因子Ⅺ缺乏對(duì)凝血機(jī)制造成的影響。血小板中存在的FⅪ樣分子可能是另外一種可能的補(bǔ)償機(jī)制。這種FⅪ類似物即使在某些血漿中FⅪ完全缺如的患者中，也有可能存在。目前，尚不能推測(cè)哪些因子Ⅺ缺乏的患者更容易發(fā)生出血。上海瑞金醫(yī)院上海血液學(xué)研究所應(yīng)用APTT、 FⅪ：C 和 FⅪ：Ag 診斷一個(gè)遺傳性凝血因子Ⅺ缺乏家系。用 PCR擴(kuò)增 FⅪ基因所有的外顯子及其側(cè)翼內(nèi)含子序列，并進(jìn)行 DNA 測(cè)序。結(jié)果先證者為復(fù)合雜合型，而其家系中二代與各成員均為單一突變的雜合子型，但是，都無(wú)臨床癥狀。 FⅪ基因第7號(hào)外顯子和第11號(hào)外顯子編碼228位和383位氨基酸堿基發(fā)生兩種國(guó)外尚未報(bào)道的無(wú)義突變 TGG→ TGA(Trp228stop)和TGG →TAG(Trp383stop )。圖1所示為部分 FⅪ突變和其在基因中的位置。