遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏

(一)發(fā)病原因
遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏多由凝血因子生物減少，其凝血缺陷的病因是分子結(jié)構(gòu)異常，基因突變所致。
(二)發(fā)病機制
FⅦ是依賴維生素K的凝血因子，是外源性凝血途徑的重要組成部分。編碼FⅦ蛋白的基因位于13號染色體長臂(13q34)，長度為12.8kb，緊靠凝血因子Ⅹ基因上游2.8kb處，由9個外顯子(1a、1b、2～8)和8個內(nèi)含子組成。前導(dǎo)(prepro-leader)序列由外顯子1編碼，含38或60個氨基酸，這種數(shù)量不同是由于外顯子1b是一個可選擇性剪接外顯子，約90%的FⅦ mRNA不轉(zhuǎn)錄外顯子1b，只轉(zhuǎn)錄外顯子1a。外顯子2編碼Gla區(qū);外顯子3編碼一個小的疏水區(qū);4、5號外顯子編碼EGF區(qū);6～8號外顯子編碼催化區(qū)。
1.正常分子結(jié)構(gòu) 成熟的FⅦ是由406個氨基酸組成的單鏈糖蛋白酶原。它的信號肽和前體肽由蛋氨酸(甲硫氨酸)-38精氨酸-1共38個氨基酸殘基組成。在血管受損后，組織因子(TF)暴露，F(xiàn)Ⅶ或活化FⅦ(FⅦa)與TF形成復(fù)合物，在FⅩa、凝血酶等作用下，F(xiàn)Ⅶ在精氨酸152-異亮氨酸153位點裂解成丙氨酸1-精氨酸152的輕鏈和異亮氨酸153-脯氨酸406的重鏈而被活化。輕鏈和重鏈由一個二硫鍵連接(135和262位半胱氨酸間的二硫鍵)。FⅦ分為4個結(jié)構(gòu)區(qū)域：γ-羧基谷氨酸(Gla)區(qū)、2個表皮生長因子樣區(qū)(EGF)和催化區(qū)。Gla區(qū)由氨基末端約40個氨基酸組成。10個Gla是F Ⅶ與Ca2 結(jié)合和發(fā)揮功能所必需的。2個EGF區(qū)各由45個氨基酸殘基組成，分別含有3個二硫鍵。該區(qū)63位上的門冬酰胺酶要經(jīng)過β羧基化變成β羧基門冬酰胺酶。這一過程是在蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)譯完成后進行的，其功能尚不清楚。EGF1為FⅦ與TF結(jié)合所必需，在EGF1區(qū)還含有一個不依賴于Gla的Ca2 高親和力結(jié)合部位。催化區(qū)包括激活區(qū)和蛋白酶區(qū)，激活區(qū)是FⅦ被激活為FⅦa的部位，而蛋白酶區(qū)是識別并裂解底物(FⅨ、FⅩ、FⅦ)的部位。催化區(qū)的組氨酸-193、天門冬氨酸-242和絲氨酸-344組成絲氨酸蛋白酶所特有酶活性中心，是維持FⅦ功能和結(jié)構(gòu)的重要部分。
FⅦ酶原經(jīng)過有限蛋白水解而成為具有活性的蛋白酶FⅦa。FⅦ在體內(nèi)激活的具體機制目前尚不清楚，但是，很明顯FⅦ在與它的輔因子TF結(jié)合后很快便被活化。TF是膜內(nèi)蛋白，在與血液接觸的細(xì)胞中是不表達的，但是，血管外的細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)中均有表達。在炎性細(xì)胞因子作用下，可以誘導(dǎo)單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表達TF。當(dāng)血液與TF接觸時，如損傷或炎癥部位，F(xiàn)Ⅶ便很快被激活成為FⅦa。FⅦa與TF復(fù)合物隨后裂解并活化FⅩ和FⅨ啟動凝血過程。因子Ⅶ缺乏導(dǎo)致外源性凝血機制啟動過程的障礙。
2.基因突變 遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏可能是由于FⅦ合成減少或缺如。將FⅦ的抗原檢測和功能檢查比較后發(fā)現(xiàn)，約20%患者有FⅦ的功能障礙。據(jù)最新的FⅦ數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，F(xiàn)Ⅶ突變有124種，包括錯義、無義、剪切位點、啟動子、小的插入和缺失6種突變。其中錯義突變占70%，缺失突變占10%，剪接位點突變占9%，啟動子突變占6%，其他的為插入突變和無義突變。在非相關(guān)患者中頻率較高的突變有R79Q/w、6071G大于A、Q100R、10553～10554insCTCAGCGCACGAC、10553～10568del、A244C、A294V、M98I、R304Q、C310F、G342E、T359M和11125del9。其中，R79Q/W、6071G大于A、A244C、R304Q、T359M 5種突變發(fā)生在CpG突變熱點上。突變部位多在外顯子，其次是在剪接位點，在啟動子區(qū)發(fā)生的突變(如-61T大于G)也可導(dǎo)致重型因子Ⅶ缺乏，發(fā)生在內(nèi)含子區(qū)的突變較少，也有凝血因子Ⅶ缺乏是由于兩種不同的突變復(fù)合雜合導(dǎo)致的。
需要注意的是，F(xiàn)Ⅶ基因的多態(tài)性也能對FⅦ：C和FⅦ：Ag水平造成影響，F(xiàn)Ⅶ353多態(tài)性(M2)可以使FⅦ分泌效率降低，使Ⅶ水平降低48%，而-323P0/P10多態(tài)性可通過影響FⅦ轉(zhuǎn)錄速率而降低FⅦ水平。由于這些多態(tài)性的存在可使凝血因子Ⅶ缺乏的臨床表型更嚴(yán)重。絕大多數(shù)的FⅦ基因剔除小鼠都可以正常的存活和發(fā)育，僅有極少部分在出生前后死亡。
上海瑞金醫(yī)院上海血液學(xué)研究所對因子Ⅶ缺乏家系進行研究，發(fā)現(xiàn)11514位C→T導(dǎo)致Thr359Met，ASPCR證實先證者及其子攜帶雜合子突變基因。該突變?yōu)閲H首次報道。