原發(fā)性骨髓纖維化

(一)發(fā)病原因
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中MF可被某些化學(xué)物質(zhì)、藥物及病毒等誘發(fā)，注射抗骨髓血清也可成功地建立MF動(dòng)物模型。但人類PMF的原因未明，觀察到部分PMF患者曾暴露于甲苯、苯或電離輻射。日本原子彈爆炸輻射區(qū)的人群，PMF的發(fā)生率是未遭輻射人群的18倍。
(二)發(fā)病機(jī)制
原發(fā)性骨髓纖維化是起源于單個(gè)多能干細(xì)胞的克隆性血液病 原發(fā)性骨髓纖維化患者的造血細(xì)胞均表達(dá)同一型的6-磷酸葡萄糖脫氫酶(G-6PD)同工酶，即G-6PD A或B型之一。用X連鎖限制性片斷長(zhǎng)度多態(tài)性(RFLP)分析，及隨后發(fā)現(xiàn)11號(hào)染色體降鈣素基因甲基化，證實(shí)患者外周血細(xì)胞為克隆性細(xì)胞;PMF進(jìn)展期患者的血細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)有N-ras癌基因12密碼子突變及p53抑癌的失活;在體外干細(xì)胞培養(yǎng)體系中，患者外周血及骨髓的巨核細(xì)胞祖細(xì)胞(CFU-MK)數(shù)量明顯增多，其他造血祖細(xì)胞，包括CFU-GM、CFU-E、BFU-E及CFU-GEMM的數(shù)量均有不同程度的增高，甚至有報(bào)告其外周血造血祖細(xì)胞較正常增加10～20倍。上述各種實(shí)驗(yàn)結(jié)果，結(jié)合臨床上PMF可和其他骨髓增殖性疾病發(fā)生多種轉(zhuǎn)化，且即可轉(zhuǎn)化為急性髓性白血病，也可轉(zhuǎn)化為急性淋巴細(xì)胞白血病，均支持IMF為克隆性造血干細(xì)胞疾病。
骨髓纖維組織并非腫瘤性增生，在成纖維細(xì)胞的體外培養(yǎng)體系中，患者的CFU-F(纖維細(xì)胞祖細(xì)胞)與正常人無異;患者的非造血細(xì)胞，包括成纖維細(xì)胞均表達(dá)G-6PD的二種同工酶，也無克隆性造血細(xì)胞的染色體異常。故認(rèn)為骨髓成纖維細(xì)胞的異常增殖是對(duì)造血細(xì)胞克隆性增生的繼發(fā)性反應(yīng)。此外，在異基因骨髓移植、長(zhǎng)期化療或α干擾素治療后，MF可消失，也支持上述觀點(diǎn)。
原發(fā)性時(shí)骨髓巨核細(xì)胞常明顯增生，在巨核細(xì)胞中合成，貯存于α顆粒中的各種生長(zhǎng)因子，如血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(ECGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、β-轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(β-TGF)及鈣調(diào)蛋白均可促進(jìn)纖維組織增生。其中PDGF較為重要，有致有絲分裂活性，促使成纖維細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期及刺激其增殖和分泌膠原。近研究顯示，β-TGF是PMF膠原沉積的主要調(diào)節(jié)因子，其也可在內(nèi)皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞中合成。巨核細(xì)胞釋放的血小板第4因子(PF4)通過抑制膠原酶活性，減少已形成的膠原降解。由此可見，巨核細(xì)胞過度增生及其釋放的各種細(xì)胞因子在PMF發(fā)病學(xué)上有重要意義。早期PMF的骨髓病理切片中，幾乎無例外地有巨核細(xì)胞明顯增生，從形態(tài)學(xué)也提供了支持。另有報(bào)告，骨髓細(xì)胞釋放的腫瘤壞死因子(TNFα，TNFβ)和白細(xì)胞介素-1(IL-l)也可刺激成纖維細(xì)胞增殖。上述各種細(xì)胞因子也可從其他克隆性造血細(xì)胞中釋放，外周血及骨髓中它們的水平均升高。
免疫異常介導(dǎo)纖維組織增生，部分PMF患者血清中可檢出各種自身抗體，如抗核抗體、類風(fēng)濕性因子、抗心磷脂肪體;Coombs試驗(yàn)呈陽性反應(yīng);循環(huán)免疫復(fù)合物、補(bǔ)體活性及免疫球蛋白增高;骨髓中漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞增多;糖類皮質(zhì)激素治療有一定療效。另有少數(shù)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、硬皮病及淀粉樣變合并MF的報(bào)告。有人認(rèn)為免疫復(fù)合物可通過FC受體與血小板結(jié)合，促使其釋放PDGF等細(xì)胞因子，導(dǎo)致纖維組織增生。故考慮部分PMF為與克隆性造血干細(xì)胞疾病無關(guān)的另一種免疫異常疾病，稱為自家免疫性骨髓纖維化。
髓外造血的發(fā)病機(jī)制，早期文獻(xiàn)均強(qiáng)調(diào)由于骨髓纖維組織增生，導(dǎo)致造血細(xì)胞逐漸減少，作為代償，在胎兒期造血功能的臟器，如脾、肝、淋巴結(jié)等擔(dān)負(fù)起部分造血功能，即髓外造血，又稱髓樣化生。上述肝器病理上已證實(shí)有造血功能，脾靜脈血中CFU-GM數(shù)明顯高于脾動(dòng)脈血及外周血，即為脾具造血功能的佐證。但代償造血學(xué)說不能解釋PMF早期造血細(xì)胞正常，甚至過度增殖時(shí)，脾已出現(xiàn)髓樣化生。故有作者提出髓外造血是由于異常造血細(xì)胞從骨髓逃逸，寄宿于其他臟器所致。形態(tài)學(xué)上也證實(shí)患者骨髓血竇內(nèi)Ⅳ型膠原大量沉積及纖維化，竇壁完整性遭破壞，使異異常造血細(xì)胞得以進(jìn)入循環(huán)。此外，髓外造血即使在PMF晚期，仍不占全身造血的主要地位。