消化性潰瘍

近年來的實驗與臨床研究表明，胃酸分泌過多、幽門螺桿菌感染和胃粘膜保護作用減弱等因素是引起消化性潰瘍的主要環(huán)節(jié)。胃排空延緩和膽汁反流、胃腸肽的作用、遺傳因素、藥物因素、環(huán)境因素和精神因素等，都和消化性潰瘍的發(fā)生有關。
【發(fā)病機理】
（一）胃酸分泌過多 鹽酸是胃液的主要成分，由壁細胞分泌，受神經(jīng)、體液調(diào)節(jié)。已知壁細胞內(nèi)含有3種受體，即組胺受體（hirstamine receptors）、膽堿能受體（cholinergic receptors）和胃泌素受體（gastrin receptors），分別接受組胺、乙酰膽堿和胃泌素的激活。當壁細胞表面受體一旦被相應物質結合后，細胞內(nèi)第二信使便激活，進而影響胃酸分泌。壁細胞內(nèi)有2種主要第二信使：cAMP和鈣。壁細胞膜內(nèi)受體在與組胺結合后，與興奮性GTP-結合蛋白（stimulatory GTP-binding protein）偶聯(lián)，激活腺苷酸環(huán)化酶，后者催化ATP轉化為cAMP。cAMP然后激活一種蛋白激酶，使一種尚未闡明的細胞內(nèi)蛋白質磷酸化，最后導致壁細胞內(nèi)H+K+-ATP酶（又稱氫離子泵或質子泵）激活，促進酸分泌。乙酰膽堿受體和胃泌素受體在分別與乙酰膽堿和胃泌素結合后，與GTP結合蛋白偶聯(lián)，激活膜結合性磷脂酶C。該酶催化膜內(nèi)磷脂分解，生成三磷酸肌醇（inositol trisphosphate,IP3）和二乙烯甘油（diacylglycerol）。IP3促使細胞內(nèi)儲池釋放鈣，再激活H+K+-ATP酶促使H+分泌。乙酰膽堿也能增加細胞膜對鈣的通透性。胃泌素和乙酰膽堿能促進腸嗜鉻樣細胞（ECL）釋放組胺，它們能與組胺具有協(xié)同作用。壁細胞表面尚有生長抑素物質，興奮后與抑制性膜受體Gi結合，經(jīng)過抑制性GTP結合蛋白（inhibitory GTP-binding protein）抑制腺苷酸環(huán)化酶，從而減少細胞內(nèi)cAMP水平，使壁細胞分泌H+減少。壁細胞的受體興奮，不管接受哪種刺激，最后均通過第二信使——cAMP和Ca2+，影響壁細胞頂端的分泌性膜結構及質子泵——H+、K+-ATP酶，使H+分泌增加或減少。
胃質子泵（proton pump）是一種氫離子ATP酶，依賴ATP提供能量。它是反轉運泵（counter-transport pump），催化細胞內(nèi)H+和細胞外K+的等量交換；它能在壁細胞內(nèi)外產(chǎn)生400萬∶1的H+梯度，這一梯度遠超過體內(nèi)其他部位（如結腸、腎皮質集合管）質子泵所產(chǎn)生的梯度。
在靜態(tài)壁細胞內(nèi)，質子泵存在于細胞漿的光面管泡（tubulovesicles）內(nèi)。壁細胞興奮后，含質子泵的管泡移向細胞的頂端，管泡膜與頂端的胞膜融合，使頂端膜面積增加。頂端膜縮回后便形成分泌性小管（Secretory canaliculus），并匯入腺腔管。管泡移動受cAMP和Ca2+所促進，而膜的融合一方面伴隨H+、K+-ATP酶激活，一方面使膜對Cl-和K+的通透性增加。目前尚不了解膜上Cl-和K+的轉運到底是通過各自的通道抑或通過KCl通道而實現(xiàn)K+、Cl-共運轉。不管通過哪一種機制，由于K+和Cl-同時向細胞外轉運，因此在H+、K+-ATP酶催動下，H+和K+交換，最后引起HCl分泌。壁細胞分泌鹽酸濃度是恒定的，為160mmol/L，pH0.9，但實際上胃液中pH為1.3～1.8，因胃液中還有堿性粘液及反流的腸液。
在十二指腸潰瘍的發(fā)病機理中，胃酸分泌過多起重要作用。“無酸就無潰瘍”的論點對十二指腸潰瘍是符合的。十二指腸潰瘍患者的胃酸基礎分泌量（BAO）和最大分泌量（MAO）均明顯高于常人；十二指腸潰瘍絕不發(fā)生于無胃酸分泌或分泌很少的人。
食糜自胃進入十二指腸后，在胃酸和食糜的刺激興奮下，胰腺大量分泌胰液泌素、胰酶泌素、促膽囊收縮素，腸粘膜除分泌粘液外，也釋放激素如腸高血糖素、腸抑胃肽（GIP）、血管活性腸肽（VIP），這類激素具有抑制胃酸分泌和刺激胃泌素分泌的作用，故當十二指腸粘膜釋放這些激素的功能減退時，則可引起胃泌素、胃酸分泌增高，促成十二指腸潰瘍的形成。
胃潰瘍在病程的長期性、反復性，并發(fā)癥的性質，以及在胃酸減少的條件下潰瘍趨向愈合等方面，均提示其發(fā)病機理與十二指腸潰瘍有相似之處。但是，胃潰瘍病人的BAO和MAO均與正常人相似，甚至低于正常；一些胃粘膜保護藥物（非抗酸藥）雖無減少胃酸的作用，卻可以促進潰瘍的愈合；一些損傷胃粘膜的藥物如阿司匹林可引起胃潰瘍，以及在實驗動物不斷從胃腔吸去粘液可導致胃潰瘍等事實，均提示胃潰瘍的發(fā)生起因于胃粘膜的局部。由于胃粘膜保護屏障的破壞，不能有效地對抗胃酸和胃蛋白酶的侵蝕和消化作用，而致潰瘍發(fā)生。
（二）幽門螺桿菌感染 HP感染是慢性胃炎的主要病因，是引起消化性潰瘍的重要病因。在HP粘附的上皮細胞可見微絨毛減少，細胞間連接喪失，細胞腫脹、表面不規(guī)則，細胞內(nèi)粘液顆粒耗竭，空泡樣變，細菌與細胞間形成粘著蒂和淺杯樣結構。
（三）胃粘膜保護作用 正常情況下，各種食物的理化因素和酸性胃液的消化作用均不能損傷胃粘膜而導致潰瘍形成，乃是由于正常胃粘膜具有保護功能，包括粘液分泌、胃粘膜屏障完整性、豐富的粘膜血流和上皮細胞的再生等。
在胃粘膜表面有大約0.25～0.5mm的粘液層，這一厚度約為表面上皮細胞厚度的10～20倍，約相當于胃腺深度的1/2～1/4。粘液在細胞表面形成一非動層（unstirred zone）；粘液內(nèi)又含粘蛋白，其濃度約30～50mg/ml，粘液內(nèi)所含的大部分水分填于粘蛋白的分子間，從而有利于阻止氫離子的逆彌散。胃表面上皮細胞還能分泌重碳酸鹽，其分泌量約相當于胃酸最大排出量的5%～10%。胃分泌HCO3-的過程依賴于代謝能量。細胞內(nèi)CO2和H2O在碳酸酐酶的作用下，生成HCO3-；后者穿越管腔內(nèi)膜，與Cl-交換，而分泌入胃腔中；細胞的基底側膜內(nèi)有Na+K+-ATP酶。在該酶作用下，細胞外保持Na+的高濃度。Na+再彌散入細胞內(nèi)，作為交換，在HCO3-形成過程中生成的H+得以排出細胞外。
無論是粘液抑或重碳酸鹽，單獨均不能防止胃上皮免受胃酸和胃蛋白酶的損害，兩者結合則形成有效的屏障。粘液作為非流動層而起緩沖作用；在粘液層內(nèi)，重碳酸鹽慢慢地移向胃腔，中和慢慢地移向上皮表面的酸，從而產(chǎn)生-跨粘液層的H+梯度。胃內(nèi)pH為2.0的情況下，上皮表面粘液層內(nèi)pH可保持7.0。這一梯度的形成取決于堿分泌的速率及其穿過粘液層的厚度，而粘液層的厚度又取決了粘液新生和從上皮細胞表面丟失入胃腔的速率。上述因素中任何一個或幾個受到干擾，pH梯度便會減低，防護性屏障便遭到破壞。
（四）胃排空延緩和膽汁反流 胃潰瘍病時胃竇和幽門區(qū)域的這種退行性變可使胃竇收縮失效，從而影響食糜的向前推進。胃排空延緩可能是胃潰瘍病發(fā)病機理中的一個因素。
十二指腸內(nèi)容物中某些成分，如膽汁酸和溶血卵磷脂可以損傷胃上皮。十二指腸內(nèi)容物反流入胃可以引起胃粘膜的慢性炎癥。受損的胃粘膜更易遭受酸和胃蛋白酶的破壞。胃潰瘍病時空腹胃液中膽汁酸結合物較正常對照者的濃度顯著增高，從而推想膽汁反流入胃可能在胃潰瘍病的發(fā)病機理中起重要作用。
（五）胃腸肽的作用 已知許多胃腸肽可以影響胃酸分泌，但只有胃泌素與消化性潰瘍關系的研究較多。關于胃泌素在尋常的消化性潰瘍發(fā)病機理中所起的作用，尚不清楚。
（六）遺傳因素 現(xiàn)已一致認為消化性潰瘍的發(fā)生具有遺傳素質，而且證明胃潰瘍和十二指腸潰瘍病系單獨遺傳，互不相干。胃潰瘍患者的家族中，胃潰瘍的發(fā)病率較正常人高3倍；而在十二指腸潰瘍患者的家族中，較多發(fā)生的是十二指腸潰瘍而非胃潰瘍。
（七）藥物因素 某些解熱鎮(zhèn)痛藥、抗癌藥等，如消炎痛、保泰松、阿司匹林、腎上腺皮質激素，氟尿嘧啶、氨甲喋呤等曾被列為致潰瘍因素。在上述藥物中，對阿司匹林的研究比較多，結果表明規(guī)律性應用阿司匹林的人容易發(fā)生胃潰瘍病。有人指出，規(guī)律性應用阿司匹林者較之不用阿司匹林者胃潰瘍病的患病率約高3倍。
腎上腺皮質類固醇很可能與潰瘍的生成和再活動有關。一組5331例研究結果表明，皮質類固醇治療超過30天或強的松總量超過1000mg時可引起潰瘍。在既往有潰瘍病史的病人，可使疾病加重。
非類固醇抗炎藥，如消炎痛、保泰松、布洛芬、萘普生等，也可在不同程度上抑制前列腺素的合成，從而在理論上可以產(chǎn)生類似阿司匹林的臨床效應。利血平等藥具有組胺樣作用，可增加胃酸分泌，故有潛在致潰瘍作用。
（八）環(huán)境因素 吸煙可刺激胃酸分泌增加，一般比不吸煙者可增加91.5%；吸煙可引起血管收縮，并抑制胰液和膽汁的分泌而減弱其在十二指腸內(nèi)中和胃酸的能力，導致十二指腸持續(xù)酸化；煙草中煙堿可使幽門括約肌張力減低，影響其關閉功能而導致膽汁反流，破壞胃粘膜屏障。消化性潰瘍的發(fā)病率在吸煙者顯著高于對照組。在相同的有效藥物治療條件下，潰瘍的愈合率前者亦顯著低于后者。因此，長期大量吸煙不利于潰瘍的愈合，亦可致復發(fā)。
食物對胃粘膜可引起理化性質損害作用。暴飲暴食或不規(guī)則進食可能破壞胃分泌的節(jié)律性。據(jù)臨床觀察，咖啡、濃茶、烈酒、辛辣調(diào)料、泡菜等食品，以及偏食、飲食過快、太燙、太冷、暴飲暴食等不良飲食習慣，均可能是本病發(fā)生的有關因素。
（九）精神因素 根據(jù)現(xiàn)代的心理-社會-生物醫(yī)學模式觀點，消化性潰瘍屬于典型的心身疾病范疇之一。心理因素可影響胃液分泌。