多發(fā)性骨髓瘤

(一)發(fā)病原因
MM的病因迄今尚未完全明確。臨床觀察、流行病學(xué)調(diào)查和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，電離輻射、慢性抗原刺激、遺傳因素、病毒感染、基因突變可能與MM的發(fā)病有關(guān)。MM在遭受原子彈爆炸影響的人群和在職業(yè)性接受或治療性接受放射線人群的發(fā)病率顯著高于正常，而且接受射線劑量愈高，發(fā)病率也愈高，提示電離輻射可誘發(fā)本病，其潛伏期較長(zhǎng)，有時(shí)長(zhǎng)達(dá)15年以上。據(jù)報(bào)告化學(xué)物質(zhì)如石棉、砷、殺蟲劑、石油化學(xué)產(chǎn)品、塑料及橡膠類的長(zhǎng)期接觸可能誘發(fā)本病，但此類報(bào)告大都比較零散，尚缺乏足夠令人信服的證據(jù)。臨床觀察到患有慢性骨髓炎、膽囊炎、膿皮病等慢性炎癥的患者較易發(fā)生MM。動(dòng)物試驗(yàn)(向小鼠腹腔注射礦物油或包埋塑料)證明慢性炎癥刺激可誘發(fā)腹腔漿細(xì)胞瘤。MM在某些種族(如黑色人種)的發(fā)病率高于其他種族，居住在同一地區(qū)的不同種族的發(fā)病率也有不同，以及某些家族的發(fā)病率顯著高于正常人群，這些均提示MM的發(fā)病可能與遺傳因素有關(guān)。病毒與MM發(fā)病有關(guān)已在多種動(dòng)物試驗(yàn)中得到證實(shí)，早先有報(bào)告EB病毒與人多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病有關(guān)，近年來(lái)又報(bào)道Human Herpes Virus-8(HHV-8)與MM發(fā)病有關(guān)。但是究竟是偶合抑或是病毒確與MM發(fā)病有關(guān)，尚待進(jìn)一步研究澄清。MM可能有多種染色體畸變及癌基因激活，但未發(fā)現(xiàn)特異的標(biāo)志性的染色體異常。染色體畸變是否是MM發(fā)病的始動(dòng)因素，尚待研究證實(shí)。惡性腫瘤是多因素、多基因、多步驟改變導(dǎo)致的疾病，MM也不例外。
在骨髓瘤患者培養(yǎng)的樹(shù)突狀細(xì)胞中,發(fā)現(xiàn)了與卡波西肉瘤相關(guān)的皰疹病毒,這提示兩者存在一定的聯(lián)系.該病毒編碼的白介素-6(IL-6)的同系物.人類IL-6可促進(jìn)骨髓瘤生長(zhǎng),同時(shí)刺激骨的重吸收.此種特殊的細(xì)胞來(lái)源尚不明了.通過(guò)免疫球蛋白的基因序列和細(xì)胞表面標(biāo)志分析提示為后生發(fā)中心細(xì)胞惡性變而來(lái).對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行結(jié)合電離輻射有時(shí)能提高漿細(xì)胞瘤的發(fā)病率 小鼠生活于無(wú)菌環(huán)境中 漿細(xì)胞瘤的自然發(fā)生率減少 在純種小鼠 腹腔最后內(nèi)注射礦物油或種植固體塑料導(dǎo)致肉芽腫樣炎性反應(yīng)后 多數(shù)動(dòng)物發(fā)生能產(chǎn)生單克隆免疫球蛋白的腹腔內(nèi)漿細(xì)胞瘤;但同樣方法在非純系小鼠則很難引起漿細(xì)胞瘤的發(fā)生 因此 遺傳因素 電離輻射 慢性抗原刺激等 均可能與本病的發(fā)生有關(guān)
(二)發(fā)病機(jī)制
關(guān)于骨髓瘤細(xì)胞的起源，最初依據(jù)細(xì)胞形態(tài)及分泌免疫球蛋白的特點(diǎn)，認(rèn)為源于漿細(xì)胞的惡變。爾后的免疫學(xué)和分子生物學(xué)研究提示骨髓瘤細(xì)胞起始于早期前B細(xì)胞(pre-B cell)惡變，其根據(jù)是MM患者除有單克隆惡變漿細(xì)胞外，尚有單克隆淋巴細(xì)胞，該淋巴細(xì)胞表面的免疫球蛋白及免疫球蛋白基因重排與瘤細(xì)胞相同，早期前B細(xì)胞胞質(zhì)IgM可與抗M蛋白抗體發(fā)生特異結(jié)合反應(yīng)。但是，近年來(lái)的研究又發(fā)現(xiàn)骨髓瘤細(xì)胞不僅具有漿細(xì)胞和B細(xì)胞特征，而且還表達(dá)髓系細(xì)胞、紅系細(xì)胞、巨核細(xì)胞及T細(xì)胞表面抗原。還有研究提示T細(xì)胞和B細(xì)胞的共同前體細(xì)胞發(fā)生了與瘤細(xì)胞相同的免疫球蛋白基因重排，某些MM患者的T細(xì)胞亞群能和M蛋白發(fā)生特異交叉反應(yīng)。基于上述研究發(fā)現(xiàn)，目前認(rèn)為MM瘤細(xì)胞雖然主要表達(dá)B細(xì)胞——漿細(xì)胞特點(diǎn)，但其起源卻是較前B細(xì)胞更早的造血前體細(xì)胞(hematopoiesis precursor cell)的惡變。
至于造血前體細(xì)胞發(fā)生惡變的機(jī)制，目前尚未完全闡明。有眾多證據(jù)表明MM的發(fā)生與癌基因有關(guān)。對(duì)誘導(dǎo)產(chǎn)生的小鼠漿細(xì)胞瘤的研究發(fā)現(xiàn)，90%鼠發(fā)生染色體易位，而斷裂點(diǎn)幾乎都出現(xiàn)在癌基因C-MYC區(qū)，形成重組C-MYC(rC-MYC)并得到表達(dá)，提示鼠漿細(xì)胞瘤與C-MYC有關(guān)。在MM患者中已發(fā)現(xiàn)有C-MYC基因重排、突變及mRNA水平升高。癌基因N-RAS或K-RAS突變見(jiàn)于27%(18%～47%)初診MM病例及46%(35%～71%)治療后MM病例。N-RAS突變可導(dǎo)致瘤細(xì)胞缺失IL-6條件下，被其他造血因子激活而增殖并減少凋亡。P21的高水平見(jiàn)于部分MM患者，P2l是癌基因H-RAS的產(chǎn)物，表明部分MM患者有癌基因H-RAS的高表達(dá)。在動(dòng)物試驗(yàn)中，將點(diǎn)突變激活的H-RAS基因植入經(jīng)EB病毒感染的人B細(xì)胞，結(jié)果導(dǎo)致B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性漿細(xì)胞，表現(xiàn)出能在半固體培養(yǎng)基上生長(zhǎng)，以及使裸鼠生長(zhǎng)腫瘤并分泌大量IgM等惡性漿細(xì)胞特征。對(duì)MM的染色體研究，雖未發(fā)現(xiàn)具有標(biāo)記性的染色體異常，但已肯定出現(xiàn)在MM的一些染色體異常并非是隨機(jī)性的，其中1，14號(hào)染色體重排最為常見(jiàn)。其次3，5，7，9，11號(hào)染色體的三體性和8，13號(hào)染色體的單體性，以及6號(hào)染色體長(zhǎng)臂缺失。也較多見(jiàn)于MM。已有研究證明6號(hào)染色體長(zhǎng)臂缺失與破骨細(xì)胞激活因子(osteoclast activating factor OAF)及腫瘤壞死因子(TNF)生成增多有關(guān)，7號(hào)染色體異常與多藥耐藥基因(MDR1)表達(dá)有關(guān)，8號(hào)染色體異常與C-MYC癌基因激活有關(guān)。因此，目前一般認(rèn)為，放射線、化學(xué)物質(zhì)、病毒感染等因素可能引起基因突變或染色體易位，激活癌基因，如點(diǎn)突變激活H-RAS和基因重排，激活C-MYC，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。關(guān)于染色體異常與癌基因的激活，以及癌基因激活與MM發(fā)病之間關(guān)系的研究目前正在深入研究之中。
淋巴因子細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、白細(xì)胞介素、集落刺激因子與骨髓瘤的關(guān)系在近年來(lái)受到重視。B細(xì)胞的增生、分化、成熟至漿細(xì)胞的過(guò)程與多種淋巴因子有關(guān)：白細(xì)胞介素-1(IL-1)可激活I(lǐng)L-2基因表達(dá);IL-2和IL-3促使早期B細(xì)胞增生、分化;IL-4可以激活休止期B細(xì)胞，促進(jìn)B細(xì)胞增生;IL-5促使B細(xì)胞進(jìn)一步增生、分化;IL-6刺激B細(xì)胞增生并最終分化為產(chǎn)生免疫球蛋白的漿細(xì)胞;IL-10可促進(jìn)B細(xì)胞向漿細(xì)胞分化并直接刺激骨髓瘤細(xì)胞增生，但I(xiàn)L-10水平在MM中很低而在漿細(xì)胞白血病中顯著升高，故推測(cè)IL-10與MM的晚期病變有關(guān)。其中IL-6受到特別注意，因?yàn)闊o(wú)論在體內(nèi)還是在體外，IL-6均可促使?jié){細(xì)胞和骨髓瘤細(xì)胞增生，而處于進(jìn)展期的多發(fā)性骨髓瘤患者體內(nèi)，尤其是骨髓中IL-6水平顯著高于正常。有實(shí)驗(yàn)證明IL-6可促進(jìn)BCL-XL表達(dá)，抑制瘤細(xì)胞凋亡。但是對(duì)于IL-6是來(lái)自正常組織的旁分泌還是骨髓瘤細(xì)胞的自分泌，尚存在著不同意見(jiàn)。有些研究者根據(jù)人骨髓瘤細(xì)胞株RPMI 8226和U266不分泌IL-6這一現(xiàn)象，提出升高的IL-6可能來(lái)自骨髓中單核細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞的旁分泌，而非瘤細(xì)胞的自分泌。然而多數(shù)研究者認(rèn)為，盡管單核細(xì)胞、骨髓間質(zhì)細(xì)胞、T細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、腎小球細(xì)胞、角化細(xì)胞均可分泌IL-6，但骨髓瘤細(xì)胞(包括不同株的RPMI 8226和U266)也可自行分泌IL-6。C反應(yīng)蛋白(CRP)的水平受IL-6的調(diào)節(jié)，當(dāng)IL-6水平升高時(shí)，CRP水平也隨之升高，故CRP水平可間接反映IL-6水平。MM患者的CRP水平常升高。根據(jù)多種淋巴因子，尤其是IL-6，是B細(xì)胞——漿細(xì)胞的生長(zhǎng)因子和分化因子，進(jìn)展性多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓中IL-6水平異常升高，因而推測(cè)IL-6等淋巴因子分泌的調(diào)節(jié)異常可能與MM的發(fā)病有關(guān)?；诖它c(diǎn)，有人試用IL-6抗體治療MM，療效尚待評(píng)估。
溶骨性病變是MM的重要特征之一。目前認(rèn)為，溶骨性病變主要并非由瘤細(xì)胞直接侵蝕骨質(zhì)引起。而是由瘤細(xì)胞分泌一些因子激活破骨細(xì)胞所致，這些因子包括IL-1、淋巴細(xì)胞毒素、腫瘤壞死因子(TNF)以及破骨細(xì)胞激活因子(OAF)，OAF的活性需經(jīng)IL-1、淋巴細(xì)胞毒素、TNF介導(dǎo)。這些因子能夠激活破骨細(xì)胞，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)破壞。另有研究指出，6號(hào)染色體長(zhǎng)臂缺失可促使TNF、OAF增多，加重溶骨性病變。干擾素γ和腎上腺皮質(zhì)激素則可抑制這些因子的產(chǎn)生。
MM的多種多樣的臨床表現(xiàn)是由于惡變克隆漿細(xì)胞無(wú)節(jié)制地增生、浸潤(rùn)及其分泌的大量單克隆免疫球蛋白所引起：瘤細(xì)胞在原發(fā)部位骨髓的過(guò)度增生，導(dǎo)致骨髓造血功能抑制;瘤細(xì)胞廣泛浸潤(rùn)可累及淋巴結(jié)、脾臟、肝臟、呼吸道及其他部位，引起受累組織器官的功能障礙：瘤細(xì)胞分泌的一些因子引起溶骨性病變及相關(guān)的癥狀;瘤細(xì)胞分泌的大量單克隆免疫球蛋白出現(xiàn)于血中引起血液黏度增高及凝血因子功能障礙，而過(guò)量輕鏈自腎臟排泄引起腎臟損害，輕鏈沉積于組織器官造成淀粉樣變性損害，而同時(shí)正常多克隆漿細(xì)胞增生和多克隆免疫球蛋白合成受到抑制，使機(jī)體免疫力減低，易招致繼發(fā)感染。
MM最常見(jiàn)侵犯骨骼，病變骨的骨小梁破壞，骨髓腔內(nèi)為灰白色瘤組織所充塞。骨皮質(zhì)變薄或被腐蝕破壞，骨質(zhì)變得軟而脆，可用刀切開(kāi)。瘤組織切面呈灰白色膠樣，若有出血?jiǎng)t呈暗紅色。瘤組織可穿透骨皮質(zhì)，浸潤(rùn)骨膜及周圍組織。在顯微鏡下瘤細(xì)胞呈彌漫分布、間質(zhì)量少，由纖細(xì)的纖維組織及薄壁血管組成。小部分腫瘤可有豐富的網(wǎng)狀纖維。瘤細(xì)胞是不同分化程度的漿細(xì)胞，分化好者酷似正常成熟漿細(xì)胞，分化差者類似組織細(xì)胞，胞體較大，外形不規(guī)則，胞質(zhì)藍(lán)染，核旁空暈不明顯，核大且染色質(zhì)細(xì)致，含1或2個(gè)核仁?？梢?jiàn)雙核或多核瘤細(xì)胞。也有瘤細(xì)胞呈灶性分布者。骨髓外浸潤(rùn)多見(jiàn)于肝、脾、淋巴結(jié)及其他網(wǎng)狀內(nèi)皮組織，也見(jiàn)于腎、肺、心、甲狀腺、睪丸、卵巢、消化道、子宮、腎上腺及皮下組織。部分病例(8%～15%)的瘤組織及臟器有淀粉樣物質(zhì)沉著，即免疫球蛋白輕鏈沉著，用剛果紅染色，在普通光學(xué)顯微鏡下和旋光顯微鏡下分別呈示特殊綠色和二色性。用免疫熒光法可鑒定其為輕鏈。在此種淀粉樣物質(zhì)沉著周圍有異物巨細(xì)胞反應(yīng)。常見(jiàn)受累器官為舌、肌肉、消化道、腎、心肌、血管、關(guān)節(jié)囊及皮膚。