嬰兒猝死綜合征

(一)發(fā)病原因
1.與母親和嬰兒相關(guān)的高危因素
與母親有關(guān)的高危因素包括低齡孕婦、受教育較少、孕期吸煙、胎盤(pán)異常、產(chǎn)前檢查過(guò)遲或缺乏圍生期保健等。與嬰兒有關(guān)的高危因素包括俯臥位或側(cè)臥位睡眠、與他人(往往是母親)同床睡眠、床上用品過(guò)于柔軟、早產(chǎn)或低出生體重、小于胎齡、被動(dòng)吸煙、過(guò)熱、男性等[ 1～4 ] 。其中,側(cè)臥位睡眠可能是早產(chǎn)兒和(或)低出生體重兒發(fā)生SIDS的高危因素之一。
多胎也是SIDS 的高危因素, 雙胎發(fā)生SIDS的相對(duì)危險(xiǎn)度是單胎的兩倍,隨著出生體重下降,單胎和雙胎兒發(fā)生SIDS的危險(xiǎn)性均增加。
2.種族差異
SIDS在非白種人中,如黑人和美國(guó)印地安/阿拉斯加人的發(fā)生率是平均水平的2～3倍,是西班牙人和亞洲人的6倍,表明SIDS具有一定的種族易感性 。
3.家庭社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位
不良的家庭社會(huì)經(jīng)濟(jì)背景可增加SIDS發(fā)生率 。
4.缺氧與高碳酸血癥
尸檢證實(shí)在SIDS病例中存在肺、腦干或其他器官的結(jié)構(gòu)和功能改變,近2 /3的病例在猝死前具有慢性缺氧或輕度窒息的組織學(xué)或生化證據(jù)。有研究　發(fā)現(xiàn)近60% 的SD IS病例的腦脊液中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平顯著升高,由于缺氧是VEGF增加的重要原因,故認(rèn)為在SIDS發(fā)生數(shù)小時(shí)前有缺氧事件的發(fā)生,因?yàn)樽匀毖蹰_(kāi)始至VEGF基因轉(zhuǎn)錄及VEGF蛋白表達(dá)至少需要數(shù)小時(shí)(組織中VEGF水平在缺氧后6 h 即可測(cè)出, 12 h 達(dá)高峰,24 h恢復(fù)到基礎(chǔ)水平) 。這些缺氧事件最常見(jiàn)的原因可能是心動(dòng)過(guò)緩、上呼吸道阻塞或周期性呼吸。多種原因引起的通氣不足和低氧最終誘發(fā)SIDS,產(chǎn)前接觸尼古丁的孕婦,在其嬰兒發(fā)生缺氧/高碳酸血癥時(shí),可加重嬰兒的心動(dòng)過(guò)緩而促使SIDS的發(fā)生。
5.感染
眾多研究表明部分SIDS病例在猝死發(fā)生前可能存在輕微感染而未被覺(jué)察。①病毒感染: SIDS在冬季發(fā)病呈高峰,可能與冬季易于遭受輕微病毒感染有關(guān),常輕微到尸檢都很難發(fā)現(xiàn) 。②細(xì)菌感染: 5. 1% 的SIDS病例有過(guò)百日咳桿菌引起的上呼吸道感染病史,故百日咳桿菌可能是SIDS的原因之一。B lackwell等認(rèn)為潛在的有害細(xì)菌定植及炎癥反應(yīng)使缺乏免疫能力的嬰兒更易于遭受損害,細(xì)菌毒素引起的促炎細(xì)胞因子上調(diào)并引起嚴(yán)重炎性反應(yīng)是SIDS的重要原因。③肺囊蟲(chóng)感染:Chabé等自SIDS病例的肺組織石蠟包埋切片中發(fā)現(xiàn)了肺囊蟲(chóng),因此認(rèn)為肺囊蟲(chóng)感染也可能是SIDS的原因之一。
6.宮內(nèi)的不良因素
在妊娠第2, 3個(gè)月,隨著孕婦血清中α2甲胎蛋白(α2AFP)的水平升高, SIDS的危險(xiǎn)性逐漸增大。孕婦血清α2AFP小于等于正常第5百分位( 0. 77)時(shí), SIDS的發(fā)生率是2. 7 /10萬(wàn);當(dāng)孕婦血清α2AFP大于第95百分位(1. 35)時(shí), SIDS的發(fā)生率是7. 5 /10萬(wàn),約為前者的2. 8倍,提示宮內(nèi)不良因素可能增加?jì)雰撼錾蟀l(fā)生SIDS的危險(xiǎn)性。
7.舌下神經(jīng)發(fā)育不良和舌下神經(jīng)核不成熟
一名5個(gè)月的女?huà)?因胃食管反流和反復(fù)發(fā)生的吸入性肺炎而最終發(fā)生SIDS。形態(tài)學(xué)檢查證實(shí)該患兒存在舌下神經(jīng)發(fā)育不良和舌下神經(jīng)核不成熟,伴漏斗核的發(fā)育不良。這一結(jié)果表明舌下神經(jīng)可能通過(guò)損害吞咽功能和反復(fù)發(fā)生吸入性肺炎而導(dǎo)致SIDS的發(fā)生 。
8.環(huán)境污染
空氣污染與SIDS密切相關(guān)。Dales等[ 18 ]發(fā)現(xiàn)居住環(huán)境中一氧化碳(CO)和二氧化硫( SO2 )濃度增高可使SIDS 的發(fā)生率增加17. 7%。Klonoff2Cohen等[ 19 ]發(fā)現(xiàn)居住環(huán)境中的高二氧化氮(NO2 )濃度與SIDS發(fā)生密切相關(guān),尤其在嬰兒發(fā)生SIDS的前1天,其生活環(huán)境中的NO2 含量顯著增高。
9.覺(jué)醒障礙
生理學(xué)研究發(fā)現(xiàn), SIDS患兒存在喚醒反應(yīng)缺陷及延髓呼吸中樞成熟延遲,當(dāng)這些患兒存在由各種原因引起的缺氧時(shí),不能及時(shí)覺(jué)醒,因而易于發(fā)生SIDS。
10.垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽( PACAP)缺乏
PACAP是新生鼠暴露于低氧/高碳酸血后對(duì)通氣反應(yīng)具有重要調(diào)節(jié)作用的激素,缺乏時(shí)可引起呼吸調(diào)節(jié)障礙。PACAP依賴(lài)的信號(hào)傳導(dǎo)通路的先天性缺陷可導(dǎo)致嬰兒呼吸異常, 因而易于發(fā)生SIDS 。
11.血紅蛋白成熟延遲
在妊娠的最后1周,胎兒的血紅蛋白開(kāi)始從胎兒型向成人型轉(zhuǎn)變。研究表明血紅蛋白轉(zhuǎn)變延遲或不能轉(zhuǎn)變與SIDS發(fā)生有關(guān),即成人型血紅蛋白水平與SIDS發(fā)生呈負(fù)相關(guān),故認(rèn)為血紅蛋白轉(zhuǎn)型延遲可能在SIDS的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[ 23 ] 。
12遺傳變異
研究表明多種基因變異與SIDS發(fā)生相關(guān),如編碼MCAD基因、糖代謝基因、心肌離子通道基因及與血栓形成的相關(guān)基因等。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.發(fā)病機(jī)制 SIDS的發(fā)病機(jī)制尚未明了，目前認(rèn)為是多種因素相互作用的結(jié)果。與心臟呼吸功能控制、睡眠覺(jué)醒調(diào)節(jié)及晝夜節(jié)律性調(diào)節(jié)有關(guān)的腦干發(fā)育異?；虺墒煅舆t被認(rèn)為是最有說(shuō)服力且最合理的假說(shuō)。這與尸解所見(jiàn)的腦干發(fā)育異常相符合。該學(xué)說(shuō)認(rèn)為腦干心臟呼吸中樞發(fā)育障礙可直接影響其功能，同時(shí)影響喚醒反應(yīng)。這類(lèi)嬰兒睡眠時(shí)的生理穩(wěn)定性不完善，不能及時(shí)喚醒以避免一些致命的傷害性刺激。喚醒反應(yīng)缺陷是SIDS發(fā)生的必要因素，但在無(wú)其他生物學(xué)或流行病學(xué)高危因素存在時(shí)，它本身不足以引起SIDS。俯臥位睡眠增加氣道梗阻和重復(fù)吸氣的可能性，導(dǎo)致高碳酸血癥和低氧血癥，有可能發(fā)展成致命的窒息，尤其是非常柔軟的床面更增加氣道梗阻和重復(fù)吸氣的可能性，導(dǎo)致高碳酸血癥和低氧血癥，有可能發(fā)展成致命的窒息，尤其是非常柔軟的床面更增加俯臥位睡眠的危險(xiǎn)性。也有人認(rèn)為俯臥位睡眠能引起明顯的熱應(yīng)激，使心臟呼吸控制有缺陷的嬰兒進(jìn)一步受到損害。
голиков A等將嬰兒猝死病因歸納為以下病毒感染、缺氧狀態(tài)、外源性抗原、神經(jīng)反射紊亂等。比較公認(rèn)的死亡原因是中樞性窒息，從尸檢資料提示患兒腎上腺重量小，表面有相當(dāng)大的皺褶，由于腎上腺分泌活動(dòng)低，糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期不足，導(dǎo)致各器官代謝障礙，尤其是腦代謝障礙，可能是小兒突然死亡的原因。部分患兒可因心室纖顫或交感神經(jīng)興奮性突然升高造成心臟神經(jīng)的支配失衡所致。Q-T間期延長(zhǎng)是心肌復(fù)極過(guò)程的紊亂，可造成異位興奮點(diǎn)從而增加了致死的心室纖顫的可能性。從Q-T間期延長(zhǎng)的家族性，提示本病是常染色體顯性遺傳。病毒感染在猝死小兒異常不協(xié)調(diào)的反應(yīng)機(jī)制中起著誘因作用。在猝死小兒中大胸腺伴腎上腺皮質(zhì)功能不全者可達(dá)40%，故胸腺淋巴體質(zhì)與嬰兒猝死有一定關(guān)系，胸腺過(guò)度增生應(yīng)是免疫障礙的證據(jù)。
此外，病理性妊娠史、肉毒中毒、長(zhǎng)期特發(fā)性呼吸暫停、胃-食道反流、喉及上氣道化學(xué)感受器引起的呼吸暫停-心動(dòng)過(guò)緩、受大于通常量的抗原的侵襲、迷走神經(jīng)異常、肺表面活性物質(zhì)改變、中鏈?；o酶A脫氫酶(MCAD)缺乏等都可能是某些SIDS的原因之一。
2.尸解所見(jiàn) SIDS患兒尸解所見(jiàn)缺乏特異性，診斷SIDS也無(wú)必備的征象。但是有一些共同的發(fā)現(xiàn)，如90%的患兒有點(diǎn)狀出血，且較其他原因所致嬰兒死亡明顯。肺水腫也常見(jiàn)。
對(duì)SIDS尸解的研究顯示2/3患兒有慢性缺氧的組織學(xué)證據(jù)。這些證據(jù)包括腎上腺棕色脂肪殘留、肝臟紅細(xì)胞生成、腦干神經(jīng)膠質(zhì)增生和其他結(jié)構(gòu)異常。除了星形膠質(zhì)細(xì)胞增生外，還有樹(shù)狀棘殘留及髓鞘形成減少。腦干樹(shù)狀棘殘留的原發(fā)部位位于網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的大細(xì)胞核及迷走神經(jīng)的背核和孤核。有些SIDS患兒延髓中可見(jiàn)反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增多，這種增多的部位不限于與呼吸神經(jīng)調(diào)節(jié)有關(guān)的部位。P物質(zhì)，這種在中樞神經(jīng)系統(tǒng)選擇性感覺(jué)神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)肽傳導(dǎo)介質(zhì)，在SIDS患兒腦橋中增多。少數(shù)SIDS患兒有弓形核的發(fā)育不良，此部位正是延髓腹側(cè)心臟呼吸中樞所在之處，并且與調(diào)節(jié)喚醒、自主節(jié)律和化學(xué)感受器功能的部位密切相關(guān)。最近還發(fā)現(xiàn)SIDS患兒弓形核中受體異常，包括與紅藻氨酸結(jié)合的受體、毒蕈堿膽堿能受體及5-羥色胺能受體減少，且紅藻氨酸受體與毒蕈堿膽堿能受體密度降低相互關(guān)聯(lián)。弓形核中至少有一種以上受體的神經(jīng)遞質(zhì)缺乏，其缺乏與包括喚醒反應(yīng)在內(nèi)的整體自主調(diào)節(jié)，特別是心臟呼吸控制有關(guān)。
其他尸解結(jié)果與輕度慢性窒息后機(jī)體的反應(yīng)一致。SIDS有出生前和出生后生長(zhǎng)遲緩及血中皮質(zhì)醇濃度增高。SIDS嬰兒玻璃體液中次黃嘌呤增高，因次黃嘌呤的前體物質(zhì)腺苷(黃嘌呤)是一種呼吸系統(tǒng)抑制劑，說(shuō)明其生前有較長(zhǎng)時(shí)間的組織缺氧。這些觀察結(jié)果提示在窒息和低通氣之間有潛在的重要關(guān)系。即各種原因所致窒息引起機(jī)體繼發(fā)性單磷酸腺苷分解加速，導(dǎo)致腺苷堆積可造成持久性通氣過(guò)低，并形成惡性循環(huán)。