早年的流行病學研究顯示，在高發(fā)的老年和女性人群中，經(jīng)高分辨率超聲檢查，19％-67％的隨機選擇人群有甲狀腺結節(jié)，而在檢出甲狀腺結節(jié)的人群中，
甲狀腺癌的檢出率大約為5%-10%。
近年來，隨著影像學檢測技術的普及和檢測率的提升，甲狀腺癌和甲狀腺結節(jié)的檢出率也出現(xiàn)了激增的趨勢。作為內(nèi)分泌醫(yī)生，良性甲狀腺結節(jié)和惡性甲狀腺癌的鑒別是必須掌握的臨床技能，也是相關代謝疾病診療的基礎。
今天，我們就來盤點一下良性甲狀腺結節(jié)和甲狀腺癌的鑒別要點。
鑒別要點1：臨床表現(xiàn)
部分惡性甲狀腺結節(jié)的患者有一些高危的臨床表現(xiàn)，如：分化型甲狀腺癌家族史；青少年時期的放射線暴露史；男性；病灶高攝取18F-氟脫氧葡萄糖；甲癌個人史；個人或家族中有多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病
2型或甲狀腺髓樣癌病史；血清降鈣素>50~100pg/ml；核泄漏事件暴露病史。
鑒別要點2：彩超表現(xiàn)
對于甲狀腺的病變，彩超檢查是當之無愧的最簡單經(jīng)濟的辦法。惡性甲狀腺結節(jié)可能的超聲下征象包括：低回聲、邊界不清、垂直生長、微鈣化。如果在檢查過程中發(fā)現(xiàn)甲狀腺結節(jié)是這樣的情況，那么我們就需要警惕了。
鑒別要點3：細胞學表現(xiàn)
B超發(fā)現(xiàn)懷疑惡性的結節(jié)，推薦進行B超引導下的細針穿刺細胞學檢查。臨床上常通過Bethesda分級對細針穿刺的細胞形態(tài)進行劃分，判斷其良惡性程度。
對于甲狀腺細針穿刺細胞學病理（TBSRTC）所提示的惡性風險度和臨床處理意見，2017年進行了更新如下：
注：a最終臨床處理策略需結合其他因素（如臨床表現(xiàn)、超聲特點）：b有研究推薦使用分子標記物檢測決策甲狀腺手術類型（腺葉切除、全切）；c如果細胞學診斷為“可以轉移癌”和“惡性（轉移癌）”，則甲狀腺手術不適用（劉倩，關海霞.中華內(nèi)分泌雜志，2018第5期）。
鑒別要點4：血清標記物
2017年，中國
抗癌協(xié)會發(fā)布了《甲狀腺癌血清標記物臨床應用專家共識》。共識對常見的血清標志物的意義進行了闡述，其中重點包括：
Tg不推薦用于
甲狀腺腫瘤的良惡性的診斷鑒別。（推薦等級：E）
Tg與TgAb可作為甲狀腺癌術前常規(guī)檢測，且建議兩者同時檢測作為初始臨床狀態(tài)及血清學指標基線的評估。（推薦等級：A）
懷疑甲狀腺
惡性腫瘤的患者，術前應常規(guī)檢測血清降鈣素（Ctn），以對甲狀腺髓樣癌（MTC）進行鑒別篩查。Ctn升高或考慮MTC的患者，應同時檢測CEA。（推薦等級：B）
升高的血清Ctn值可以反映患者體內(nèi)MTC瘤負荷水平，作為指導MTC臨床評估的有力證據(jù)。（推薦等級：A）
對于HMTC家系突變基因攜帶者，從嬰兒期即可定期進行血清Ctn監(jiān)測，有利于早期發(fā)現(xiàn)病情變化并根據(jù)患者情況酌情考慮是否行手術治療。（推薦等級：B）
從共識中可以看出，血清降鈣素是診斷和評估MTC的重要方法。同時，臨床上面臨著這樣一個困境：細針穿刺細胞學診斷甲狀腺髓樣癌的檢出率僅僅為50%左右。如果將二者結合，能否提高診斷率？
2018年中華醫(yī)學會第十七次全國內(nèi)分泌學學術大會上，來自上海市內(nèi)分泌代謝病研究所的葉蕾教授指出，根據(jù)瑞金醫(yī)院的研究顯示，如果對細針穿刺液中的降鈣素含量進行檢測，診斷髓樣癌的準確率將有望達到100%。
注：2017.9~2018.7瑞金醫(yī)院對患者的共21個甲狀腺結節(jié)和20個頸部淋巴結共41個病灶進行穿刺灌洗液降鈣素檢測，最終11例患者確診MTC，行手術治療。與手術病理結果對比，結果顯示：單純細胞學檢測的敏感性僅為50.0%；而細針穿刺液降鈣素檢測的診斷敏感性、特異性均為100%。
鑒別要點5：基因?qū)W檢測
目前，＞90%的甲狀腺癌已經(jīng)能夠找到與之相關的基因異常。我們先來認識幾個與甲狀腺癌相關的“明星分子”：
BRAF
據(jù)不同文獻報道，甲狀腺乳頭狀癌中，BRAFV600E突變的發(fā)生率為15%~80%。瑞金醫(yī)院的數(shù)據(jù)顯示，該基因突變率為68.7%。BRAF突變與乳頭狀甲狀腺癌(PTC)復發(fā)、死亡相關：BRAFV600E突變陽性的患者，復發(fā)率和死亡率均高于陰性患者。
TERT（端粒逆轉錄酶）
TERT在甲狀腺癌中較為常見的突變位點是C228T。發(fā)生率在乳頭狀甲狀腺癌（PTC）中為11.3%，濾泡狀甲狀腺癌（FTC）17.1%，低分化甲狀腺癌（PDTC）43.2%，未分化甲狀腺癌（ATC）40.1%。它的突變情況也與甲癌的惡性程度、復發(fā)、死亡有關：發(fā)生突變的患者腫瘤復發(fā)率和死亡率均有上升。
RAS
有文獻對HRAS/NRAS/KRAS突變陽性的甲狀腺結節(jié)進行分析發(fā)現(xiàn)，76%結節(jié)為惡性，其中濾泡型甲狀腺乳頭狀癌（FVPTC）最為常見。HRAS突變陽性惡性風險最高（92%），其次是NRAS（74%），KRAS（64%）。
胚系RET突變
RET基因型與髓樣癌患者的臨床表型具有很好的相關關系。瑞金醫(yī)院研究發(fā)現(xiàn)，50.8%的髓樣癌患者存在胚系RET基因突變，其中80.8%位于C643F/G/R/S/W/Y位點。
腺瘤樣結節(jié)相關突變基因
除了甲狀腺癌外，良性腺瘤樣結節(jié)也存在頻發(fā)突變基因，包括SPOP（29，11.2%）、EZH1（24，9.3%）與ZNF148突變（14，5.4%）。
由于甲狀腺腫瘤的基因異常靶點眾多，人群中存在一定異質(zhì)性，因此多分子聯(lián)合檢測應運而生，以提高診斷的敏感性和特異性。
1、ThyroseqV2檢測：該檢測方法包括14個基因-點突變，42種融合基因，8個基因的表達，以評估FNA樣本的突變情況與細胞組成。
有研究者自2014~2015年通過對不典型增生/濾泡狀腺瘤FNA樣本進行檢測發(fā)現(xiàn)，ThyroseqV2診斷甲狀腺癌的敏感性90.9%，特異性92.1%。
鑒于ThyroseqV2的高敏感性和特異性，2017年Nikiforov等人推薦，對于BethesdaIII-IV期結節(jié)的良惡性鑒別，可以應用ThyroseqV2來指導治療策略，如下圖所示：
2、ThyroseqV3：為V2版本的升級版，共112個基因，包括點突變，插入缺失、融合基因，拷貝數(shù)變異、表達異常；可以用于區(qū)分PTC、FTC、Hurthlecell病灶、MTC、甲狀旁腺結節(jié)的鑒別。在FNA的驗證樣本中發(fā)現(xiàn)，ThyroseqV3的敏感性98.0%、特異性81.8%、準確性達90.9%。
3、Afirma基因表達分類（GEC）：該檢測方法包括167個差異表達基因。有研究對49個研究中心，265個無法判斷細胞性質(zhì)的結節(jié)進行前瞻性研究，證實GEC對不典型增生的陰性預測值達到95%，濾泡狀腺瘤達到94%，并且它可使得GEC良性的手術比例從74%下降到7.1%。
總體來說，基于甲狀腺結節(jié)的生物學行為，或許可將結節(jié)分為以下3類：
1、良性結節(jié)：腺瘤樣結節(jié)/結節(jié)性甲狀腺腫；炎癥性結節(jié)；腺瘤。
2、惰性甲癌：非浸潤性濾泡型甲狀腺腫瘤（NIFTP）、低危分化型甲狀腺癌（DTC）。
3、進展性甲癌：未分化癌、低分化甲狀腺癌（PDTC）、甲狀腺髓樣癌（MTC）、高危分化型甲狀腺癌。
值得一提的是，根據(jù)上海上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院2018年發(fā)表在CellCommunication上的研究，良性甲狀腺結節(jié)并不是惡性甲狀腺癌的來源，因此患者在確診良性結節(jié)之后，不要過分擔心其演變成甲狀腺癌，只要適度隨訪觀察即可。
總結
在臨床工作中，我們需要結合患者的病史、臨床特征、甲狀腺結節(jié)的B超征象對良惡性結節(jié)做出基本判斷，必要時需進行細針穿刺活檢，同時可結合血清學標記物、基因檢測等多種手段進行聯(lián)合檢測，仔細鑒別。
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