甲狀腺乳頭狀癌約占甲狀腺癌病理類型的85%以上，其中甲狀腺微小乳頭狀癌（papillarythyroidmicrocarcinoma，PTMC)是甲狀腺乳頭狀癌中最常見的病理類型，被WHO定義為最大直徑≤10mm的甲狀腺乳頭狀癌，有報道稱目前其幾乎占到了甲狀腺乳頭狀癌的近一半[1-2]。

既往PTMC主因聲嘶、頸部淋巴結(jié)腫大或切除甲狀腺良性病變時偶然發(fā)現(xiàn)而被病理檢查所證實，及通過影像學進行其他檢查或在尸檢中偶然發(fā)現(xiàn)（隱匿癌）。有尸檢材料證實，隱匿性甲狀腺乳頭狀癌的最大徑多為3.0~9.9mm,檢出率為0.5%~5.2%。而30歲以上的健康婦女中PTMC的發(fā)病率為3.5%,接近當時尸檢中隱匿癌的發(fā)病率及1000倍于臨床甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率（1.9/100000~11.7/100000,女性）[3-4]。近年來PTMC常因行甲狀腺超聲檢查及在頸動脈粥樣硬化等的評估中被發(fā)現(xiàn)，PTMC的發(fā)現(xiàn)率明顯提高。盡管PTMC的發(fā)病率存在地域上的不同，但在全球范圍內(nèi)PTMC的發(fā)病率均有明顯的增加。有報道稱在美國PTMC的發(fā)病率近年來增加了4倍以上，這不僅是由于敏感的甲狀腺超聲檢查的增多、超聲引導下細針穿刺活檢（fineneedleaspirationbiopsy)病理檢查的開展，也與肺瘤發(fā)病數(shù)量的絕對增多有關[4]。這些發(fā)現(xiàn)引發(fā)了重要的臨床問題，即如何處理這些小而低風險的PTMC。一方面由于大多數(shù)PTMC表現(xiàn)為良性臨床經(jīng)過，通常為惰性及無害，但另一方面卻有極少數(shù)PTMC的臨床表現(xiàn)的乳頭狀癌，顯示出侵襲性的臨床病理特點，如伴有頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移（可巨大）及復發(fā)等，造成臨床治療方案的不統(tǒng)一及爭議。因而，尋找鑒別這些侵襲性病例的標志物，尤其在術前有助于指導PTMC的治療、分層管理及判斷預后，正引起國內(nèi)外同行的廣泛關注[5]。

PTMC可出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，有報道稱轉(zhuǎn)移率為8.1%~56.0%[6-8]。大量觀察顯示PTMC出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素包括：男性、發(fā)病年齡<45歲、有甲狀腺葉外浸潤、雙側(cè)病變、多種病理亞型（囊內(nèi)型、彌漫硬化型、嗜酸細胞型、高細胞型、柱狀細胞型及鞋釘樣型）、BRAFV600E、人類端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（hTERT)突變陽性、病理分期3期/4期及多灶性[9]。當伴有這些高危因素時可推薦實施預防性頸淋巴結(jié)清掃及積極的治療和隨訪，當確認存在多灶性病變時應與傳統(tǒng)的甲狀腺乳頭狀癌等同，尤其是多個病灶總體積>1cm3時[10]。腫瘤原發(fā)部位與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關性也有報道。腫瘤位于甲狀腺中間1/3的中部、直徑>5mm、中青年、男性、葉內(nèi)多灶、包膜浸潤等因素均與頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關，其中腫瘤位于甲狀腺中1/3中部的PTMC其中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最高（57.5%),腫瘤位于峽部者轉(zhuǎn)移率居第二位(44.3%)；腫瘤位于甲狀腺上葉、中1/3中部及直徑>5mm與側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相關，其中位于甲狀腺上葉及中1/3中部者側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為8.6%及8.3%。如伴有巨大淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或甲狀腺包膜外浸潤的PTMC便具有癌特有的高風險及預后[11]。同時伴有或不伴有淋巴細胞性甲狀腺炎的PTMC兩者頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率分別為10.4%和6.7%，前者頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，提示伴有淋巴細胞性甲狀腺炎可能作為頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險因子，建議對同側(cè)頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)進行預防性清掃，但兩者差異無統(tǒng)計學意義[6,12—13]。

在免疫組織化學染色方面，早期觀察發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的PTMC其獨特的免疫組織化學表型為p27表達的缺失及cyclinD1的高表達。Nakamura等[14]在出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的病例中發(fā)現(xiàn)E-cadherin的陽性率為78.5%，其在腫瘤浸潤的表達明顯高于腫瘤中央部分，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中則腫瘤邊緣表達少見。提示E-cadherin的表達與侵襲性的邊界有關，具有內(nèi)在的惡性潛能，但轉(zhuǎn)移癌胞或許經(jīng)歷了上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化及間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化的過程。Kunavisarut等[15]觀察表明，上皮細胞粘附分子（EpCAM)在非轉(zhuǎn)移組呈強陽性表達，在轉(zhuǎn)移組則明顯變?nèi)?，在非轉(zhuǎn)移組為陰性表達，而在轉(zhuǎn)移組呈陽性表達，說明EpCAM的表達缺與PTMC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關。Kim等[16]觀察到COX2在PTMC組織中的表達最強，且在淋巴結(jié)陰性者表達較陽性者高，而其在甲狀腺間變性癌組織中的表達率最低，認為COX2的表達可提示甲狀腺癌的早期階段。

對一組4000例PTMC病例資料進行Meta分析的結(jié)果證實其復發(fā)率為3.3%[17]。關于PTMC出現(xiàn)復發(fā)的相關因素目前報道較少，有人認為甲狀腺外浸潤（T3）是影響復發(fā)的獨立因素，75%以上的復發(fā)病例中同時伴有頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，而某些伴有巨大淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例會引起復發(fā)，并可引起癌相關性死亡。故更新的TNM分期系統(tǒng)更強調(diào)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而非腫瘤直徑對提示預后的重要性[18]。

目前對PTMC的切除范圍尚有爭議。有報告發(fā)現(xiàn)，對319例行甲狀腺全切術后的PTMC病例中有77例（24.1%)為雙側(cè)性，認為腫瘤直徑≥5mm及單葉多灶為雙側(cè)性PTMC的獨立預后因素，對這部分患者考慮行甲狀腺全切可能更多獲益[19]。類似的觀察也支持對多灶性PTMC的治療同傳統(tǒng)的甲狀腺乳頭狀癌，觀察發(fā)現(xiàn)75%伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTMC病例為多灶性，也有處于N0PTNM的多灶性病例，它們在甲狀腺全切后5年內(nèi)不同時間發(fā)生了轉(zhuǎn)移[19]。

在對PTMC的治療態(tài)度方面，以日本甲狀腺?？漆t(yī)院Kuma醫(yī)院為代表的觀點認為多數(shù)PTMC不生長或生長緩慢，可以進行積極地觀察（1~2次超聲檢查/年），極少數(shù)病例出現(xiàn)進展信號（腫塊增大>3mm、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移征象等）后再行手術也為時不晚。這樣可將非傳統(tǒng)的處理回歸經(jīng)典的外科治療，避免不必要的手術。因外科治療可出現(xiàn)并發(fā)癥并浪費不必要的社會醫(yī)療資源[20]。確定和診斷低風險PTMC后即刻手術可能招致大部分患者的過度治療。一組對2000例低風險PTMC病例進行隨訪22年，其中密切隨訪的1235例患者中，10年內(nèi)僅8%的病例出現(xiàn)腫瘤原發(fā)灶增大3mm以上，3.8%的病例顯示異常淋巴結(jié)腫大及出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，無死亡病例，故對于PTMC患者強烈推薦以觀察作為首選[21]。一種觀點則認為甲狀腺全切或近全切為PTMC的治療選擇，目的是摧毀多灶性病變及減少復發(fā)的可能性。觀察發(fā)現(xiàn)PTMC呈多中心者達24.2%(37/138)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達48.1%，支持甲狀腺全切及頸部淋巴結(jié)清掃為最佳治療方案[21]。

Chang等[22]報道613例PTMC病例手術后發(fā)現(xiàn)239(39.0%)有中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術中并發(fā)癥永久性喉返神經(jīng)損傷、低血鈣及術后大出血各2例，認為在可接受范圍內(nèi)，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃可用于全部PTMC病例。

已報道PTMC中BRAFV600E、平均突變率為47.8%(29%~83%)，可見于77%的進展期及32%無進展期的PTMC病例[2，7，18]。突變狀PTMC大小、多灶、腺葉外浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及進展相關，已成為高特異性的診斷標志物及有價值的預后因子用于PTMC的風險評估，并已在液基細胞學檢查標本中獲得成功，為術前提示PTMC的生物學行為、支持侵襲性術式提供了依據(jù)[23]，其以免疫組織化學染色替代方法也已可行。

關于術中冷凍病理診斷PTMC，其前提條件仍應強調(diào)遵循取材規(guī)范，注意對送檢標本的全面檢查，包括平行及書頁狀的切開，每片厚度不應超過5mm，應對每片組織仔細檢查，輕柔的觸摸是否有小結(jié)節(jié)，尤其注意白色小結(jié)節(jié)、結(jié)節(jié)是否有包膜、包膜情況、結(jié)節(jié)與周圍甲狀腺之間的關系等[24]。即使如此，由于PTMC體積小，在大體檢查時仍常被漏掉。有研究結(jié)果顯示術中冷凍病理診斷PTMC的敏感性低[25]，文獻報道僅為36.3%[26]，總體甲狀腺腫塊冷凍延遲診斷率為46%[27]。故PTMC在術中冷凍診斷中常有遺漏而延遲診斷的情況。甲狀腺術中冷凍的診斷價值更多地是在于確認有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和甲狀旁腺，而不是對甲狀腺腫物的術式選擇上，應提請臨床醫(yī)師注意。另外，PTMC在術中冷凍切片鏡下觀察時應注意多數(shù)病例不見包膜，但也可出現(xiàn)纖維包裹型PTMC；直徑<1mm的腫瘤常見濾泡結(jié)構而缺少間質(zhì)硬化，>2mm者則常見間質(zhì)纖維組織的增生。

最近包括24位病理學家等專家在內(nèi)的研究組提出了“伴乳頭樣核的非浸潤性濾泡性甲狀腺腫瘤(noninvasivefollicularthyroidneoplasmwithpapillary-likenuclearfeatures，NIFTP)的概念，將既往的包膜內(nèi)濾泡型乳頭狀癌從癌中區(qū)分出來，認為不需切除全部的甲狀腺、不需放射治療、甚至不需要定期復診[28]。其可能對纖維包裹型PTMC的診斷和治療策略也會帶來新的調(diào)整，有待臨床和病理實踐的再驗證。

綜上所述，男性患者、年齡<45歲、腫直徑>5mm、出現(xiàn)甲狀腺包膜外浸潤、雙側(cè)發(fā)生、多灶性病變、特殊病理亞型、BRAFV600E突變陽性、cyclinD1陽性表達等因素是PTMC出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預后較差的危險因子。尚有人報道病灶內(nèi)出現(xiàn)小灶狀壞死和骨化也可見于遠處轉(zhuǎn)移病例。這些結(jié)論反映出對PTMC臨床病理學、診斷與預后判斷的觀察等當面的觀察歷史由來已久，但其明顯增高的發(fā)病率及少數(shù)病例呈惡性經(jīng)過的現(xiàn)狀帶來的處理原則的爭議和挑戰(zhàn)，使得對PTMC的深入探索方興未艾[28—29]。病理學檢查對PTMC在術前、術中和術后診療策略的確定上都發(fā)揮著引領作用，病理檢查診斷報告應盡可能對PTMC的病變特征做出全面描述。期盼病理學研究能在更深層次上為PTMC的防治提供新的理論依據(jù)。