甲狀腺癌規(guī)范化診治理念更新及其意義

　　近年來我國甲狀腺癌發(fā)病率呈現(xiàn)增高的趨勢，眾多臨床工作者都在積極探索診斷和治療方法的創(chuàng)新，尋求更符合國情的診治體系。2009年美國甲狀腺學會（ATA）指南及2012年《中國甲狀腺結節(jié)和分化型甲狀腺癌指南》的出臺，使我國甲狀腺癌的診治逐漸規(guī)范，診治理念也隨之發(fā)生變化。2014年ATA年會及將于2015年初發(fā)布的新版ATA指南，將甲狀腺癌診斷方法由單純使用超聲發(fā)展為影像定位-細胞病理-分子靶標多層次早期診斷體系。

　　治療理念也由模糊的手術指證升級為更加依賴精確的疾病分期和風險分層，使甲狀腺手術、淋巴結清掃方式更加有章可循。更多的學者不僅關注于提高甲狀腺癌病人存活率，減少腫瘤殘留或者復發(fā)、轉移等伴隨癥狀發(fā)病風險，而且更加關心低風險甲狀腺癌病人盡量保留腺體功能，避免不必要的治療。

　　目前，甲狀腺癌的發(fā)病率顯著增高。其中，分化型甲狀腺癌主要包括乳頭狀癌和濾泡癌，構成比＞90%。甲狀腺癌發(fā)病率迅速增長主要歸因于甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率的迅速增加，尤其是癌灶直徑＜1cm的甲狀腺微小乳頭狀癌構成比迅速增加。甲狀腺癌發(fā)病風險因素包括年齡、性別、放射線暴露史、家族史等。然而這種甲狀腺癌疾病譜的變化，可能更多緣于頸部超聲篩査的普及，使得甲狀腺癌病人得以早期診斷和治療。近年來，甲狀腺癌診治理念有很多更新。特別是2014年美國甲狀腺學會（ATA）年會及將于2015年初發(fā)布的新版ATA指南（以下簡稱新版指南），尤其值得關注。

　　1.甲狀腺癌影像定位-細胞病理-分子靶標多層次早期診斷體系

　　1.1超聲檢査在甲狀腺癌診斷體系中不可或缺

　　以往有經驗的超聲醫(yī)生鑒別甲狀腺結節(jié)良惡性的準確率高達85%。典型的超聲特征包括：顯著低回聲、微小鈣化、邊緣不規(guī)則、縱徑＞橫徑、血供豐富、可疑淋巴結。但是目前所面臨的問題是甲狀腺結節(jié)影像學表現(xiàn)的多樣化。

　　對于多種鈣化形式，即結節(jié)內同時存在粗大鈣化和微小鈣化，與僅存在微小鈣化超聲特征結節(jié)惡性風險沒有差異。結節(jié)內僅存在粗大鈣化特征時不足以診斷甲狀腺乳頭狀癌；超聲成像表現(xiàn)為微囊區(qū)域內膠質晶體明亮反光，引起后方回聲增強時，極易與微鈣化混淆導致誤診。

　　但是，當囊實混合性結節(jié)實性成分偏于囊壁一側并且合并微鈣化特征時，提示惡性風險倍增，存在細針穿刺細胞學檢査（FNA）指征；結節(jié)內血供豐富不能作為診斷甲狀腺乳頭狀癌的獨立風險因素。即使甲狀腺濾泡癌中也僅有10%～22%超聲表現(xiàn)為結節(jié)內血供豐富；甲狀腺濾泡癌超聲表現(xiàn)也有別與甲狀腺乳頭狀癌，多為等回聲或者高回聲，鈣化少見，形態(tài)更加飽滿（橫徑＞縱徑），同時結節(jié)邊界相對規(guī)則；高達55%的良性結節(jié)與周圍甲狀腺實質相比也會呈現(xiàn)低回聲，使得低回聲結節(jié)惡性風險診斷缺乏特異性。

　　近年來，各種超聲新技術如超聲彈性成像、三維超聲成像、“螢火蟲”成像及超聲造影等應運而生，但是單純依靠影像學檢査仍無法達到精準診斷目的。因此，細胞病理學輔助診斷即FNA技術日益受到關注。

　　1.2FNA是評估甲狀腺結節(jié)最準確、最經濟有效的方法

　　根據(jù)目前ATA指南，對甲狀腺結節(jié)的處理意見以FNA檢査結果為依據(jù)，是術前評估甲狀腺結節(jié)良惡性敏感性和特異性最高的方法。但是，此項技術受傳統(tǒng)理念的影響及醫(yī)院技術條件的限制，在國內并未得到廣泛開展，已開展的單位僅占21%。

　　我科自2012年逐步開展甲狀腺結節(jié)FNA診斷技術，至2014年10月，對7000例甲狀腺結節(jié)病人7382個甲狀腺結節(jié)行FNA檢査，并遵循2007年美國國家癌癥研究所推出的甲狀腺細胞病理學報告共識——Bethesda系統(tǒng)，分為6種不同惡性風險類別診斷。其中，標本無法診斷或不滿意者的結節(jié)165個（2.2%），良性結節(jié)3202個（43.4%），意義不明的細胞非典型性病變或濾泡性病變的結節(jié)621個（8.4%），無濾泡性腫瘤或可疑濾泡性腫瘤，可疑惡性腫瘤的結節(jié)734個（9.9%），惡性腫瘤的結節(jié)2660個（36%）。臨床總結發(fā)現(xiàn)，對于超聲可疑的結節(jié)行FNA檢査，約43.4%的結節(jié)為良性，極大避免了診斷性的過度治療。

　　2012年《中國甲狀腺結節(jié)和分化型甲狀腺癌指南》同時推薦FNA樣本洗脫液Tg檢測技術，多家單位已應用于臨床，主要針對診斷不清的頸部腫物以及可疑腫大淋巴結組織來源的診斷，均有明顯的指導意義，診斷敏感性、特異性均較高。

　　值得關注的是，新版指南對于FNA指征有所更新細化。指出：

　　超聲檢査對于原發(fā)灶直徑＜1cm，超聲檢査不合并高風險超聲特征和頸部轉移淋巴結時，推薦隨訪至＞1cm后再行FNA檢査；

　　如果超聲檢査考慮頸部轉移淋巴結來源于甲狀腺癌，推薦對頸部可疑淋巴結行FNA檢査及洗脫液Tg檢測。

　　甲狀腺濾泡癌直徑＜2cm時很少發(fā)生遠處轉移，提示高回聲結節(jié)直徑至少＞2cm才考慮行FNA進一步檢査。

　　但是國內存在復雜的就診情況，很多體檢發(fā)現(xiàn)的甲狀腺微小結節(jié)病人極度擔憂，因恐癌等精神負擔迫切要求醫(yī)療機構立刻作出明確診斷，而進一步選擇進行FNA檢査。尤其部分甲狀腺微小癌合并高侵襲性生物行為及早期淋巴結轉移，這類病人如何精確篩選，指導手術方案，是更多醫(yī)療工作者、科研機構迫切希望通過循證醫(yī)學研究解決的社會問題。

　　1.3分子診斷助力甲狀腺癌全新診治理念

　　分子診斷已經滲透到臨床的各個領域，如乳腺癌、肺癌、淋巴瘤、胃腸癌等，不僅引領臨床診斷、預后評估進人基因分析時代，而且充分體現(xiàn)診治個體化、指導靶向治療。對于甲狀腺癌，分子診斷的優(yōu)勢尤其體現(xiàn)在對FNA診斷不明確的甲狀腺結節(jié)術前進一步評估惡性風險提供了可能。新版指南提出聯(lián)合檢測基因突變和重組（BRAF，RAS，RET/PTC，PAX8/PPARy）可進一步提高診斷敏感性。

　　對FNA診斷意義不明的細胞非典型性病變或濾泡性病變病人，診斷敏感性提高到63%～80%；

　　對FNA診斷濾泡性腫瘤或可疑濾泡性腫瘤病人，18%～39%的標本至少存在一個分子靶標陽性結果，提示惡性風險87%；

　　對FNA診斷可疑惡性病人其甲狀腺癌診斷陽性預計值＞95%，而當聯(lián)合檢測表現(xiàn)為全陰性時，僅28%的病人為甲狀腺癌。

　　新版指南同時提出TERT啟動子突變更加有效評估甲狀腺癌不良預后，并且TERT啟動子突變可作為分化型甲狀腺癌無瘤生存（OR4.68；95%CI1.54-14.27）和死亡風險（HR10.35；95%CI2.01-53.24）的獨立風險因素。尤其，當TERT啟動子突變與BRAF突變共存時，與甲狀腺癌高侵襲性及復發(fā)風險呈現(xiàn)更加明顯的相關性。

　　值得注意的是，行FNA檢査時，在穿刺過程中增加樣本細胞量確認環(huán)節(jié)十分重要，不僅提高細胞病理學診斷率，同時確保FNA診斷不清時足以提取基因進行分子標記物檢測，必要時可選擇行粗針穿刺聯(lián)合分子診斷進一步提高診斷率。

　　2.分化型甲狀腺癌手術治療新理念

　　分化型甲狀腺癌中乳頭狀癌約占85%，另外12%具有濾泡組織學特征，包括經典甲狀腺濾泡癌和嗜酸細胞腫瘤，低分化甲狀腺癌＜3%。分化型甲狀腺癌治療基本目標是提高總體存活率和無病存活率，減少腫瘤殘留或者復發(fā)以及轉移等伴隨癥狀發(fā)病風險，并且精確進行疾病分期及危險分層，指導規(guī)范化隨訪同時避免不必要的治療。

　　2.1分化型甲狀腺癌治療具體目標

　　新版指南中分化型甲狀腺癌治療具體目標是：

　　完整切除甲狀腺癌原發(fā)灶，以及侵襲到甲狀腺被膜外的腫瘤組織和臨床診斷的轉移淋巴結。手術切除完整性是甲狀腺癌規(guī)范化治療體系的前提，殘存的轉移淋巴結是甲狀腺癌殘留和復發(fā)的最常見原因。

　　規(guī)范的手術是影響預后最重要的因素，盡量減少甲狀腺癌進一步復發(fā)和轉移擴散的風險。盡管對于部分病人，核素治療、TSH抑制治療和其他治療也可能改善預后，但和手術對預后效果的影響相比只發(fā)揮輔助作用。

　　為了使術后核素治療更加有效，消融殘留或轉移性病灶，初次手術行甲狀腺全切除很關鍵。

　　精確的疾病分期和危險分層可以指導預后評估、隨訪計劃和后續(xù)治療，同樣是甲狀腺癌規(guī)范化治療體系的基準。

　　2.2分化型甲狀腺癌手術方案

　　國內指南規(guī)范了分化型甲狀腺癌原發(fā)腫瘤手術治療方式，僅有全或近全甲狀腺切除術和甲狀腺腺葉加峽部切除術兩種，術式的選擇需根據(jù)其復發(fā)危險度和病人意愿綜合考慮。因此，在臨床過程中，手術方式隨意性仍很大。

　　新版指南對于術式的選擇有了更明確的解釋和界定，體現(xiàn)了更理性的治療理念。

　　對于甲狀腺癌直徑＞4cm，合并腺外浸潤（cT4期），或明顯轉移淋巴結（cN1期），或遠處轉移（cM1期）者，初始手術方案應包括甲狀腺全切或近全切除術以及清除相應的癌腫侵犯組織和轉移灶。

　　對于甲狀腺癌直徑1～4cm，不合并腺外浸潤，并且術前檢査不合并淋巴結轉移（cN0期）病人，初始手術方案可行雙側切除（即甲狀腺全或近全切除術）或單側切除（腺葉切除術）。甲狀腺腺葉切除術對于低風險的乳頭狀癌和濾泡癌初始治療是足夠的。

　　對于甲狀腺微小癌（直徑＜1cm）不合并腺外浸潤，并且術前檢査不合并淋巴結轉移（cN0期）病人，初始手術方案應選擇甲狀腺腺葉切除術。

　　在反復行FNA及聯(lián)合分子標記物檢査均無法診斷，病人又存在甲狀腺癌高危因素及惡性高風險超聲特征等影像學表現(xiàn)時，才考慮手術行腺葉切除術而不是腫物剜除術協(xié)助診斷，而對側腺體合并甲狀腺結節(jié)時可以行雙側甲狀腺全切除，但當對側腺體結節(jié)并不考慮惡性時并不推薦行雙側甲狀腺全切除。

　　2.3分化型甲狀腺癌淋巴結清掃術

　　原有的指南均建議在有效保護甲狀旁腺和喉返神經的情況下，對甲狀腺乳頭狀癌病人行病灶同側的中央?yún)^(qū)淋巴結（Ⅵ區(qū)）清掃術。對于臨床診斷有明確頸側區(qū)（主要是Ⅱ～Ⅴ區(qū)，少數(shù)Ⅰ、Ⅶ區(qū)）淋巴結轉移的病人，建議行側頸區(qū)淋巴結清掃術。對于部分明確中央?yún)^(qū)淋巴結轉移比例高的病人，可考慮擇區(qū)行側頸區(qū)淋巴結清掃術。

　　新版指南進一步明確定義治療性與預防性頸淋巴結清掃指征如下：

　　術前超聲發(fā)現(xiàn)＞8～10mm的可疑淋巴結，F(xiàn)NA結果會影響手術方案時，應行可疑淋巴結FNA檢査及洗脫液Tg檢査。術前檢査提示中央組淋巴結轉移需行中央組淋巴結清掃的病人。

　　對于術前檢査提示中央?yún)^(qū)淋巴結無轉移（cN0期），但是甲狀腺癌原發(fā)灶T3或T4期，或者術前檢査提示側頸淋巴結轉移（cN1b），或者中央組淋巴結性質會影響后續(xù)治療的病人，建議行單側或者雙側預防性中央組淋巴結清掃。

　　對于T1或T2期甲狀腺癌，無侵犯，不合并淋巴結轉移（cN0期），尤其是甲狀腺濾泡癌，行甲狀腺全切除術即可，無需行預防性中央?yún)^(qū)淋巴結清掃術。

　　推薦行治療性側頸淋巴結清掃術前，行FNA檢査取得淋巴結轉移陽性診斷。

　　2.4術中喉返（上）神經和甲狀旁腺保護

　　喉返神經和甲狀旁腺的保護一直是甲狀腺術中最關注的2個焦點問題，近年在相關保護技術的引領下，相關操作理念也取得了顯著的發(fā)展和更新。

　　國內外專家普遍認為甲狀腺術中必須肉眼識別保護喉返神經，處理甲狀腺上極時能夠識別喉上神經，更加有利于保證聲音質量。近5年，術中喉返神經監(jiān)測技術也逐漸得到國內甲狀腺外科醫(yī)生的廣泛認可。2013年，中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會甲狀腺外科醫(yī)師專業(yè)委員會發(fā)布《甲狀腺及甲狀旁腺手術中神經電生理監(jiān)測臨床指南（中國版）》。至2014年，國內已有132家醫(yī)院可實現(xiàn)在甲狀腺術中應用神經監(jiān)測技術。特別值得一提的是，在甲狀腺術中監(jiān)測時不僅可實時監(jiān)測喉返神經，甚至喉上神經功能變化，而且可以有效發(fā)現(xiàn)和解讀各種非肉眼可見的喉返神經損傷機制早期避免牽拉、電熱、卡壓等高風險操作。喉返神經保護已受到越來越多的外科醫(yī)生重視，并發(fā)癥明顯減少。

　　傳統(tǒng)甲狀腺旁腺的保護主要依賴肉眼識別和保護。近年來，國內專家在甲狀腺旁腺保護領域，享有國外醫(yī)生尚無法實現(xiàn)的優(yōu)勢，即可以術中輔以納米碳示蹤技術對于旁腺負顯影（甲狀腺組織及周圍淋巴結呈黑色顯影，而甲狀旁腺不顯影）以利于識別和保護。在定位甲狀旁腺后更加精準定位甲狀旁腺血供，尤其是在清掃中央?yún)^(qū)淋巴結時，有效避免甲狀旁腺血供損傷同時，也有利于中央組淋巴結切除更加徹底。部分甲狀旁腺甚至位于甲狀腺內，在確認的情況下，進行甲狀旁腺自體移植到帶狀肌或者胸鎖乳突肌上，可有效的避免永久性甲狀旁腺功能低下。

　　3.甲狀腺癌風險分層評估體系

　　甲狀腺癌AJCC/UICC分期及2009年ATA指南風險分層對于甲狀腺癌預后評估具有重要指導意義。新版指南更加注重淋巴結轉移的范圍，甲狀腺癌基因突變狀態(tài)，以及特殊的組織類型等對甲狀腺癌風險分層的影響。

　　3.1低風險分層

　　原指南中，分化型甲狀腺癌低風險分層包括腺體內甲狀腺癌且不合并血管侵犯者。新版指南進一步定義包含：

　　合并少量淋巴結轉移（如cN0，但是病理檢査發(fā)現(xiàn)S5枚微小轉移淋巴結，轉移灶最大直徑均＜0.2cm）；

　　甲狀腺內的濾泡亞型甲狀腺乳頭狀癌；

　　甲狀腺內的分化型甲狀腺濾泡癌合并輕微被膜或者血管侵犯；

　　甲狀腺內微小乳頭狀癌不論BRAF突變是否陽性，都屬于低風險分層。

　　3.2中風險分層

　　原指南中，分化型甲狀腺癌中風險分層包括顯微鏡下侵及甲狀腺周圍軟組織，侵犯血管，核素治療時甲狀腺床外仍存在攝碘病灶，高侵襲性組織類型。新版指南進一步定義包含：

　　淋巴結轉移（cN1，病理檢査發(fā)現(xiàn)＞5枚轉移淋巴結，轉移灶最大直徑均＜3cm）；

　　BRAF突變陽性的甲狀腺腺內乳頭狀癌（直徑1～4cm）；

　　BRAF突變陽性的多灶的甲狀腺微小癌合并腺外浸潤。

　　3.3高風險分層

　　原指南中，分化型甲狀腺癌高風險分層包含明顯的腺外浸潤，癌腫未完整切除，證實存在遠處轉移，以及術后高Tg水平提示遠處轉移者。新版指南特別提出：

　　合并較大淋巴結轉移（任何淋巴結轉移灶直徑＞3cm）；

　　甲狀腺濾泡癌突破被膜侵及血管均屬于高風險分層。

　　國內關于甲狀腺癌長期隨訪的研究尚十分有限，ATA指南中各項指征直接應用于我國甲狀腺癌病人是否適合，是否需要等待國內循證醫(yī)學依據(jù)支持，仍然期待更多的專家共識。

　　但是，不可否認，新版指南再次對國內外甲狀腺癌規(guī)范化診治理念進行了里程碑式的更新，徹底顛覆了甲狀腺癌傳統(tǒng)診治隨意性強，規(guī)范化診治體系不完善、診療指征含糊、不確切等弊端。

　　更加注重超聲檢査聯(lián)合FNA及分子診斷的甲狀腺癌影像定位-細胞病理-分子靶標多層次早期診斷體系，術前更加精準的實現(xiàn)甲狀腺風險分層，使甲狀腺治療體系中的手術策略有章可循，有理可依，有效避免腫瘤殘留和復發(fā)，同時盡量為低風險病人保留腺體功能。

　　極大推進甲狀腺癌規(guī)范化診治理念更加精細化，循證醫(yī)學化，甚至在中國甲狀腺癌國家行業(yè)標準即將出臺之際，推動我國規(guī)范化甲狀腺癌診治理念邁向“國標”化的新時代。