硒與甲狀腺的關系

　　眾所周知，碘在體內(nèi)參與甲狀腺素的合成，發(fā)揮重要的生理作用。而另一種微量元素——硒，同樣與甲狀腺有著密不可分的聯(lián)系。在過去的幾十年中，硒的抗氧化、抗炎癥作用逐漸被發(fā)現(xiàn)，近年來一些研究成果也在一步步地揭示硒與甲狀腺之間的“秘密”。

　　硒的生理功能

　　人體很多重要生理活動均有硒的參與，其他微量元素通常以輔因子形式協(xié)助蛋白發(fā)揮作用，硒則作為硒代半胱氨酸的構成成分，并進一步構成各種特異性硒蛋白而發(fā)揮生理作用，后者在人體內(nèi)的主要存在形式包括谷胱甘肽過氧化物酶（GPXs）、硫氧還蛋白還原酶（TRs）及碘甲腺原氨酸脫碘酶（DIs）等[1,2]。

　　GPXs 催化過氧化氫（H2O2）和有機過氧化物的還原，保護細胞免受氧自由基的損傷，該酶中硒代半胱氨酸位于蛋白的催化部位，所以把硒認為是一個抗氧化劑[2]。

　　TRs 和 NADPH 構成了硫氧還原蛋白系統(tǒng)，是所有有機生物細胞內(nèi)的主要氧化還原系統(tǒng)。此外，硫氧還蛋白還原酶還可影響一些轉錄因子（NF-K β, Ref-1, P53）的調(diào)節(jié)和基因的表達[1,2]。

　　DIs 在體內(nèi)有D1、D2、D3三種異構體，催化甲狀腺素（T4）向三碘甲腺原氨酸（T3）以及反三碘甲腺原氨酸（rT3）的轉化，根據(jù)所在器官或組織的不同，其各自的催化作用也有所區(qū)別[2]。

　　甲狀腺與硒蛋白

　　甲狀腺是人體內(nèi)硒含量最高的器官，單位體積硒含量也高于其他組織[1]。甲狀腺組織表達 GPXs、TRs 和 DIs 等特異性硒蛋白，在激素代謝和抗氧化應激方面具有重要作用。

　　甲狀腺激素的合成過程依賴于甲狀腺球蛋白的碘化，包括甲狀腺過氧化物酶（TPO）和 H2O2 均參與其中。H2O2 的合成過程對甲狀腺細胞有潛在的損傷作用，而促甲狀腺激素（TSH）通過一系列復雜的機制調(diào)控這一過程。在 TSH 不足的情況下，GPXs 的可降低細胞內(nèi)的 H2O2 水平，保護甲狀腺細胞不受氧化應激損傷[2]。

　　甲狀腺細胞內(nèi)存在 D1、D2 兩種脫碘酶，硒作為其重要組成元素，間接影響 T3 的合成。而在脫碘酶表達不足時，機體可能通過從其他高表達硒蛋白（如 GPX1 或硒蛋白 P）的轉化過程中獲取硒來進行合成，這兩種硒蛋白因此可看作體內(nèi)的硒儲備[3]。

　　硒缺乏與甲狀腺疾病的關系

　　硒水平的異常將導致甲狀腺功能失調(diào)，甚至引起不同類型的甲狀腺疾病。國內(nèi)施秉銀教授團隊在陜西省安康地區(qū)開展的流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，缺硒地區(qū)總體甲狀腺疾?。谞钕俟δ軠p退、亞臨床甲狀腺功能減退、自身免疫性甲狀腺炎及甲狀腺腫大）患病率顯著高于富硒地區(qū)[4]。

　　硒缺乏使 GPXs 和 DIs 的活性降低，從而使 H2O2 在甲狀腺細胞內(nèi)堆積，導致甲狀腺的損傷和甲狀腺激素代謝異常。2002 年，德國有學者報道持續(xù)的補硒治療可使自身免疫性甲狀腺炎患者的甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）滴度明顯下降，同時甲狀腺的超聲結構也有所好轉[5]。

　　關于硒水平和甲狀腺功能的相關性，前述提到的流行病學研究表明缺硒地區(qū)甲狀腺功能減退的患病率更高，也有一些研究顯示補硒可引起甲狀腺激素水平的改變[2]。不過也有學者提出了不同的觀點，Rayman 等的研究發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺功能正常的老年人群中補充不同日劑量的硒并不會造成不同個體間甲狀腺功能的差異[6]。

　　補硒的最佳時機和劑量

　　鑒于甲狀腺疾病與硒的關聯(lián)，對血清硒水平顯著低于健康人群的患者，應考慮適當補硒，但要注意掌握好補硒的時機和劑量，避免攝入過多引起硒中毒。

　　研究發(fā)現(xiàn)，血硒水平<47 μg/L 者甲狀腺疾病的患病率最高，隨著血硒水平的升高其患病率逐漸下降，處于 70～90 μg/L 或稍高水平者患病率最低[1]。但硒水平超過 90μg/L 后，甲狀腺疾病的患病率并不會進一步降低，反而會出現(xiàn)皮膚損害、毛發(fā)脫落、癌變及神經(jīng)系統(tǒng)損害等硒中毒表現(xiàn)[7]。

　　此外，不同人種或不同地域的人群血硒水平不一，補硒推薦劑量也不同，美國的推薦量為 55 μg/d，英國為 75μg/d，而中國大部分地區(qū)缺硒，補硒推薦劑量為 50～250 μg/d[1]。對于特殊人群，成人孕婦和乳母可耐受最高攝入量為 400μg/d，半歲和1歲嬰兒適宜攝入量分別為 15μg/d 和 20μg/d，可耐受最高攝入量分別為 55μg/d 和 80μg/d[7]。

　　此外，正如鐵蛋白更適宜用于評估鐵營養(yǎng)狀態(tài)一樣，新的學術觀點認為，相較于血硒水平，硒蛋白 P 作為體內(nèi)硒儲備的形式，是衡量硒營養(yǎng)狀況的更好指標，但是否作為推薦標準還需要進一步研究和實踐的檢驗。

　　妊娠期抗甲狀腺藥物的副作用

　　妊娠期抗甲狀腺藥物（ATDs）的副作用、尤其是引發(fā)后代先天缺陷的風險引人關注。近年來丹麥學者Andersen SL和Laurberg P等圍繞此專題，開展了一系列研究。

　　2014年，他們發(fā)表在歐洲內(nèi)分泌雜志（Eur J ENdocrinol）和甲狀腺雜志（Thyroid）上的研究顯示：ATDs相關的先天缺陷發(fā)生于2-3%的有妊娠初期ATDs暴露史的新生兒；發(fā)生的先天缺陷中，甲巰咪唑（MMI）和MMI前體藥物卡比馬唑（CMZ）相關所占比例較大，且程度較為嚴重。MMI/CMZ應用導致后代先天缺陷的危險時期在孕6-10周；如果婦女在孕6周前停服MMI和CMZ，后代發(fā)生先天缺陷的風險可降至最低程度。同時，來自丹麥全國登記調(diào)查也發(fā)現(xiàn)，妊娠初期丙硫氧嘧啶（PTU）治療也可引起后代發(fā)育缺陷，盡管明顯輕于MMI/CMZ暴露所致畸形，但是多數(shù)仍需接受手術治療。

　　他們還注意到，149名甲亢孕婦在早孕期間常規(guī)從口服MMI/CMZ轉換為PTU治療，但其中仍有13名兒童（8.7%）發(fā)生了先天缺陷，顯示這種藥物更換未能完全預防先天缺陷的發(fā)生。因此，他們提出：如婦女能在孕5周末之前終止ATD治療（而非僅僅更換藥物種類），才可能幾乎完全消除其后代出現(xiàn)ATDs相關先天缺陷的風險。

　　2016年初，該研究團隊又在 J Clin Endocrinol Metab 發(fā)表了丹麥大樣本調(diào)查結果。研究納入了1973–2008年間在丹麥經(jīng)過注冊的新生兒母親（n = 2 299 952），找出她們中在1995-2010年間應用過ATDs者。結局事件為發(fā)生粒細胞減少癥、肝功能衰竭和/或后代先天缺陷。為了評估妊娠期間ATDs副作用的發(fā)生率，1996-2008年間所有新生兒母親（n = 830 680）均被納入亞組分析。

　　調(diào)查結果顯示：在被調(diào)查的人群中，28 998 人接受了ATDs治療（2115例妊娠），其中45例（1例妊娠）發(fā)生粒細胞減少癥，10例發(fā)生肝功能衰竭（1例妊娠）。這相當于每10年中，每5百萬人中就有41人發(fā)生粒細胞缺乏癥和11人發(fā)生肝功能衰竭 [粒細胞減少癥：ATDs應用者中占0.16%（MMI: 0.11%，PTU: 0.27%， P = 0.02）；肝功能衰竭：ATDs應用者中占0.03%（MMI: 0.03%，PTU: 0.05%，P = 0.4）]。

　　大部分患者（83%）ATDs治療的副作用發(fā)生于治療后的前3個月內(nèi)。有25%的患者發(fā)生于ATDs治療復發(fā)甲狀腺功能亢進癥期間。妊娠期應用ATDs可能使3.4%的新生兒發(fā)生先天缺陷（每10年、每5百萬人中有44人發(fā)生先天缺陷）。妊娠期間ATD治療導致的先天缺陷發(fā)生率要比此期間內(nèi)粒細胞減少癥和肝功能衰竭的發(fā)生率高75倍。

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