二胎備孕勿忘甲狀腺檢查

　　2016年“第八屆國際甲狀腺知識宣傳周”的主題為“健康備孕?你查甲狀腺了嗎”。當前二胎的主要群體正是“妊娠甲減”的高危人群，必須高度重視。懷孕期間進行甲狀腺疾病篩查，對篩查結(jié)果異常的孕婦及時治療，可改善母兒預后。

　　福島青少年甲狀腺癌高發(fā)惹國際關注

　　日本福島2011年發(fā)生核事故時未滿18歲人群甲狀腺癌發(fā)生名單至2016.6確診后總數(shù)達到173人。國際環(huán)境流行病學會表示深切關注，要求日本政府采取更多措施弄清核事故與甲狀腺高發(fā)之間的因果關聯(lián)。

　　遺傳性變異用于預防甲亢治療誘發(fā)的粒細胞缺乏癥

　　粒細胞缺乏癥是抗甲狀腺藥物的一種嚴重副作用，最新研究發(fā)現(xiàn)在歐洲白人中，染色體6 和HLA-B*27:05 的單核苷酸多態(tài)性與抗甲狀腺藥物誘導的粒細胞缺乏癥高風險相關。之前研究顯示，中國人群中HLA-B*38:02和HLA-DRB1*08:03的等位基因與此相關。這些遺傳性變異可用來優(yōu)化治療策略。

　　癌癥痊愈患兒需警惕內(nèi)分泌系統(tǒng)異常

　　對14290名兒童期患癌后長期生存者的觀察發(fā)現(xiàn)，44％至少發(fā)生一種內(nèi)分泌異常疾病，16%至少2種，6.6%發(fā)生3種及以上異常。高風險治療（如頭頸部的高劑量放療等）能使原發(fā)性甲減的發(fā)生風險提高6.6倍， 甲狀腺結(jié)節(jié)風險提高6.3倍，甲狀腺癌風險提高9.2倍。

　　母親孕期甲減增加精神分裂癥風險

　　一項2016.6發(fā)表在Biological Psychiatry的研究顯示孕期甲減會讓胎兒出生后發(fā)生精神分裂癥的風險增加，這項研究提示了預防精分癥的一個可干預環(huán)節(jié)，母親的甲減容易被診斷并加以治療。

　　體重指數(shù)與甲狀腺乳頭狀癌患病風險

　　目的

　　探討體重指數(shù)(BMI)與甲狀腺乳頭狀癌(PTC)患病風險的相關性。

　　方法

　　收集1994年1月至2013年12月本院收治并行手術治療、病理結(jié)果明確的4 350例甲狀腺結(jié)節(jié)患者臨床資料，根據(jù)BMI將患者分為正常體重組(BMI 18.5～23.9 kg/m2)、超重組(BMI 24.0～27.9 kg/m2)和肥胖組(BMI≥28.0 kg/m2)，根據(jù)病理結(jié)果分為良性結(jié)節(jié)組和乳頭狀癌組，分析組間年齡、性別構(gòu)成、結(jié)節(jié)大小、血清TSH水平、超重和肥胖構(gòu)成比的差異，采用logistic回歸分析評價甲狀腺乳頭狀癌的危險因素。

　　結(jié)果

　　(1)與良性結(jié)節(jié)組相比，乳頭狀癌組中≤40歲患者所占比例更高(34.1%對19.5%，P<0.01)、血清TSH水平更高[1.9(1.2～3.0)mU/L對1.6(0.9～2.5)mU/L，P<0.01]，及結(jié)節(jié)直徑更小[1.0(0.7～2.0)cm對3.0(2.0～4.0)cm，P<0.01]；(2)在男性患者中，肥胖者比例在乳頭狀癌組中明顯高于良性結(jié)節(jié)組(28.7%對20.7%，P<0.01)，但女性患者中未見明顯差異；(3)根據(jù)性別、年齡分層，與良性結(jié)節(jié)組相比，≤40歲男性乳頭狀癌患者中超重(49.4%對44.1%，P<0.05)和肥胖(26.5%對15.3%，P<0.01)者比例均明顯升高；41～65歲男性乳頭狀癌患者中肥胖者比例高于良性結(jié)節(jié)組(30.8%對22.2%，P<0.01)；(4)logistic回歸分析顯示超重(OR＝4.947)和肥胖(OR＝7.648)僅與≤40歲男性乳頭狀癌患病風險增加有關(P<0.01)。

　　結(jié)論

　　超重和肥胖是≤40歲男性甲狀腺結(jié)節(jié)患者發(fā)生乳頭狀癌的獨立危險因素。

　　最新資料顯示中國已成為全球肥胖人口最多的國家[1]，越來越多證據(jù)表明肥胖可以導致多系統(tǒng)疾病患病風險的升高，包括腫瘤[2,3]。Bhaskaran等[4]研究表明體重指數(shù)(BMI)每增加5 kg/m2，子宮癌、膽囊癌、腎癌、宮頸癌、甲狀腺癌和白血病患病風險呈線性升高。甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，發(fā)病率約占全身惡性腫瘤的1%[5]。近20年來許多國家包括中國甲狀腺癌的發(fā)病率逐年升高，尤以乳頭狀癌最為顯著。以往文獻報道甲狀腺癌的危險因素包括放射線暴露史、碘攝入量、家族史、TSH水平以及新近發(fā)現(xiàn)的某些基因和慢性炎癥等[3]，雖然BMI作為一個潛在危險因素也被列入其中，但其與甲狀腺癌之間的關系尚存爭議[6,7]。本研究通過回顧性分析本院手術治療的甲狀腺結(jié)節(jié)患者臨床資料，探討超重和肥胖與甲狀腺乳頭狀癌患病風險的相關性。

　　對象和方法

　　一、對象

　　收集1994年1月至2013年12月本院連續(xù)收治并行手術治療、病理結(jié)果明確的7 886例甲狀腺結(jié)節(jié)患者臨床資料。排除BMI、結(jié)節(jié)直徑或血清TSH水平等資料缺失3152例、BMI<18.5 kg/m2者219例及非乳頭狀癌(包括濾泡狀癌、髓樣癌和未分化癌)165例，最終納入4350例患者資料，其中良性結(jié)節(jié)2788例(64.1%)，乳頭狀癌1562例(35.9%)。

　　二、方法

　　記錄患者年齡、性別、身高、體重、結(jié)節(jié)直徑、血清TSH水平等資料。BMI＝體重(kg)/身高2(m2)，根據(jù)《中國成人超重和肥胖癥預防控制指南》將研究對象按BMI劃分為正常體重(BMI 18.5～23.9 kg/m2)、超重(BMI 24.0～27.9 kg/m2)及肥胖(BMI≥28.0 kg/m2)[8]。TSH檢測采用化學免疫分析儀進行，分析儀由德國西門子公司生產(chǎn)制造。

　　甲狀腺切除術指證為：穿刺活檢細胞學結(jié)果提示惡性；出現(xiàn)與結(jié)節(jié)明顯相關的局部壓迫癥狀；合并甲狀腺功能亢進癥，內(nèi)科治療無效者；腫物位于胸骨后或縱膈內(nèi)；結(jié)節(jié)進行性生長，臨床考慮有惡變傾向或合并甲狀腺癌高危因素；因外觀或思想顧慮過重影響正常生活而強烈要求手術者[9]。

　　三、統(tǒng)計學處理

　　數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0軟件，定量資料經(jīng)正態(tài)性、方差齊性檢驗后以&plusmn;s表示，偏態(tài)分布資料經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后分析，組間比較采用t檢驗；不滿足方差齊或分布類型不明確的定量資料以四分位數(shù)間距表示，秩和檢驗分析；分類變量用n(%)表示，構(gòu)成比比較采用卡方檢驗。通過logistic回歸模型預測甲狀腺乳頭狀癌的危險因素，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

　　結(jié)果

　　一、一般特征比較

　　乳頭狀癌組中超重和肥胖者比例分別為38.0%和17.0%，良性結(jié)節(jié)組為40.1%、15.1%，兩者間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與良性結(jié)節(jié)組相比，乳頭狀癌組≤40歲患者比例更高(34.1%對19.5%，P<0.01)、血清TSH水平更高[1.9(1.2～3.0)mU/L對1.6(0.9～2.5)mU/L，P<0.01]，結(jié)節(jié)最大徑更小[1.0(0.6～1.8)cm對3.0(2.0～4.0)cm，P<0.01，表1]。

　　二、不同性別患者一般特征比較

　　1281例男性患者中，良性結(jié)節(jié)824例(64.3%)，乳頭狀癌457例(35.7%)。乳頭狀癌組和良性結(jié)節(jié)組肥胖患者比例分別為28.7%和20.4%，乳頭狀癌組明顯增高(P<0.01)。與良性結(jié)節(jié)組相比，乳頭狀癌組≤40歲患者比例更高(35.4%對13.5%，P<0.01)、65歲以上患者比例更低(3.5%對10.9%，P<0.01)、血清TSH水平更高[1.7(1.3～3.3)mU/L對1.4(0.9～2.2)mU/L，P<0.01]及結(jié)節(jié)直徑更小[1.0(0.7～2.0)cm對3.0(2.0～4.0)cm，P<0.01]。

　　3069例女性患者中，良性結(jié)節(jié)1964例(64.0%)，乳頭狀癌1105例(36.0%)。乳頭狀癌組超重和肥胖患者比例分別為33.8%和12.2%，良性結(jié)節(jié)組分別為36.0%和12.8%，組間差異無統(tǒng)計學意義。與良性結(jié)節(jié)組相比，乳頭狀癌組≤40歲患者比例更高(33.6%對22.0%，P<0.01)、65歲以上患者比例更低(3.3%對6.5%，P<0.01)、血清TSH水平更高[2.0(1.3～3.3)mU/L對1.6(0.9～2.7)mU/L，P<0.01]，及結(jié)節(jié)直徑更小[1.0(0.6～1.7)cm對3.0(2.0～4.0)cm，P<0.01，表2]。

　　三、不同年齡患者體重分布情況

　　根據(jù)年齡將患者分為≤40歲、41～65歲及65歲以上3組。與良性結(jié)節(jié)組比較，≤40歲男性乳頭狀癌患者中超重和肥胖者比例明顯升高，分別為49.4%(P<0.05)和26.5%(P<0.01)，41～65歲男性乳頭狀癌患者中僅肥胖者比例顯著高于良性結(jié)節(jié)組(30.8%對22.2%，P<0.01)，但在65歲以上患者中2組間體重分布無明顯差異。各年齡段女性患者中，2組間體重分布均未見明顯差異(表3)。

　　四、65歲及以下男性甲狀腺結(jié)節(jié)患者乳頭狀癌危險因素分析(表4)

　　根據(jù)單因素分析結(jié)果，以結(jié)節(jié)病理(良性結(jié)節(jié)或乳頭狀癌)作為因變量，以BMI、結(jié)節(jié)直徑和血清TSH水平為自變量對≤40歲、41～65歲男性甲狀腺結(jié)節(jié)者患乳頭狀癌的危險因素進行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示超重(OR＝4.947)、肥胖(OR＝7.648)均可增加≤40歲男性甲狀腺結(jié)節(jié)患者乳頭狀癌的患病風險(P<0.01)；血清TSH水平升高亦可增加乳頭狀癌患病風險，但差異無統(tǒng)計學意義(OR＝1.036，P>0.05)；結(jié)節(jié)直徑與乳頭狀癌的患病風險呈負相關性(OR＝0.491，P<0.01)。

　　討論

　　近年來，甲狀腺癌檢出率隨肥胖人群患病率的顯著增加快速上升[10]。由于二者均呈現(xiàn)平行穩(wěn)定增長的趨勢，學者們通過比較肥胖和健康非肥胖人群甲狀腺癌的特點試圖闡明兩者是否存在相關性。盡管一些研究顯示肥胖與甲狀腺癌之間沒有明確相關性[11,12]，仍有相當數(shù)據(jù)表明肥胖與甲狀腺癌患病風險的顯著增加有關[13,14,15]。Leitzmann等[14]選取484,326名51～71歲且依從性較好的美國居民進行了為期9年的隨訪，發(fā)現(xiàn)男性超重或肥胖者患甲狀腺癌的風險明顯高于體重正常者；當根據(jù)不同病理類型分別進行分析時，BMI與髓樣癌等其他類型甲狀腺癌的相關性減弱但與乳頭狀癌的關聯(lián)性仍然顯著。

　　另外，來自一項包括1333例肥胖患者的意大利研究也得到了類似結(jié)果，即肥胖患者甲狀腺癌的發(fā)病率明顯升高[15]。然而，Kutler等[16]研究結(jié)果卻顯示肥胖人群甲狀腺癌的患病風險與對照組無明顯差異，進一步分析發(fā)現(xiàn)該研究未考慮性別及年齡等影響因素，僅將全部研究對象作為一個整體進行分析。

　　本研究通過對本院手術治療且病理結(jié)果明確的4 350例甲狀腺結(jié)節(jié)臨床資料進行分析，發(fā)現(xiàn)男性乳頭狀癌患者中(不分年齡段)肥胖比例明顯增高，而此差異在總體人群及女性患者中并不存在，與Leitzmann等[14]研究結(jié)果一致。與Leitzmann等研究比較，本研究時間跨度大、樣本量豐富，結(jié)果更具有說服力。

　　關于性別與甲狀腺癌患病風險的關系同樣存在爭議。早在2000年，一項納入了12項病例對照研究的meta分析顯示當將BMI按四分位數(shù)分組時，最高組甲狀腺癌的風險是最低組的1.2倍，且這一現(xiàn)象僅在女性人群中出現(xiàn)[13]。此后，Clero等[17]和Kitahara等[18]分別于2010年和2011年各自發(fā)表的研究結(jié)果再次證實了這一現(xiàn)象。然而，2008年一項包括141例前瞻性研究并發(fā)表在《柳葉刀》雜志的meta分析顯示不論是女性還是男性BMI每增加5 kg/m2與甲狀腺癌的患病風險升高顯著相關[19]。

　　與上述研究結(jié)果不同的是，本研究發(fā)現(xiàn)超重和肥胖僅與≤40歲男性甲狀腺結(jié)節(jié)患者乳頭狀癌的患病風險增加有關。目前導致各研究結(jié)果不一致的確切原因并不清楚。值得注意的是，現(xiàn)有多項證據(jù)表明BMI與甲狀腺癌的關系在不同種族中亦存在差異，如美國一項同時納入黑種人與白種人的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)肥胖對甲狀腺癌患病風險的影響僅在黑種人中存在[20]。因此，推測導致性別相關的甲狀腺癌患病風險不一致結(jié)果的原因可能與種族差異有關。

　　除性別之外，本研究還發(fā)現(xiàn)年齡也是體重與甲狀腺癌患病風險相關性的影響因素。已有多項研究發(fā)現(xiàn)40歲以下人群中甲狀腺癌進展更快，如Ito等[21]通過對1 235例甲狀腺微小乳頭狀癌患者進行為期10年隨訪研究，發(fā)現(xiàn)40歲以下人群淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移率更高，"小于40歲"可作為微小乳頭狀癌進展的預測因子。本研究發(fā)現(xiàn)體重僅與≤40歲男性乳頭狀癌患病風險增加有關，提示年輕患者甲狀腺癌發(fā)生及進展可能受多重因素影響，然而年齡與甲狀腺癌患病風險相關的機制仍需更多研究進一步明確。

　　細胞分子學證據(jù)或許能解釋肥胖與甲狀腺癌的相關性。研究發(fā)現(xiàn)BMI增加可使血清總甲狀腺素水平降低并使三碘甲狀腺原氨酸、血清TSH水平升高，同時促進脂肪組織產(chǎn)生瘦素，瘦素發(fā)揮神經(jīng)內(nèi)分泌因子的作用促進室旁核神經(jīng)元分泌促甲狀腺激素釋放激素，從而進一步升高血清TSH水平，升高的TSH水平可增強cAMP/磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)和RAS-BRAF信號通路活性，促進腫瘤細胞的增殖[22]。

　　此外，超重和肥胖者胰島素抵抗風險增加，胰島素抵抗可引起代償性胰島素分泌增多并激動胰島素受體，上調(diào)腫瘤細胞增殖通路蛋白激酶B(Akt)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)/PI3K和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)/RAS/絲裂原活化的蛋白激酶(MAPK)活性，從而增加甲狀腺癌的患病風險[23]。

　　本研究的優(yōu)勢包括樣本量充足、時間跨度大，并根據(jù)我國肥胖人口分布情況采用《中國成人超重和肥胖癥預防控制指南》中提出的分級標準，更符合我國體重分布特征，增強結(jié)果可靠性。然而，本研究仍然存在局限性，如僅用BMI作為超重或肥胖的評價指標尚不全面，未考慮腰臀比、體脂比、皮褶厚度及腹內(nèi)脂肪等其他評定標準；BMI值均采集于首次就診時，易受患者后期生活方式的干擾，并不能完全代表患者確診時體重情況；此外，由于是回顧性研究，本研究結(jié)果是否具有普遍性仍有待更多前瞻性、多中心研究證實。

　　綜上所述，超重和肥胖僅與40歲及以下男性甲狀腺結(jié)節(jié)患者乳頭狀癌患病風險增加有關，提示我們在臨床工作中應加強青年男性甲狀腺結(jié)節(jié)患者中體重未達標者的認知教育、隨訪及監(jiān)管，明確控制體重及定期篩查對其健康的重要作用。

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