不容忽視的妊娠期甲狀腺功能篩查

　　甲狀腺疾病是臨床常見的內分泌疾病，育齡期女性尤為高發(fā)。在妊娠期，出于對代謝增加的適應，母體對甲狀腺激素分泌有更多的要求，而妊娠本身導致的生殖激素水平的變化同樣可能導致甲狀腺功能的異常。

　　有研究指出，妊娠期甲狀腺功能障礙已成為妊娠期女性第二常見的內分泌系統(tǒng)疾病，僅次于妊娠期糖尿病[1]。

　　妊娠期關注甲狀腺功能的重要性

　　臨床和亞臨床甲狀腺功能異常均是妊娠高危因素，可能導致流產、早產、妊高癥等嚴重并發(fā)癥。母體的甲狀腺功能還與胎兒腦神經和免疫系統(tǒng)的發(fā)育密切相關，妊娠期甲狀腺功能不全可引起胎兒的神經智力損害[2]。

　　在孕早期，甲狀腺激素全部由母體提供，母體甲狀腺素（T4）和三碘甲狀腺原氨酸（T3）能夠通過胎盤到達胎兒體內；到了孕中期，胎兒甲狀腺逐漸發(fā)育成熟，但大部分甲狀腺激素仍由母體提供，而孕晚期甲狀腺激素則主要靠胎兒自身合成，母體提供僅占 10%。

　　早在40余年前，Man和Jones就曾提出母體甲減不予治療將導致后代智力減低，但該結果并未得到重視。直到1999年，Haddow等[3]在NEJM發(fā)表的論文指出，對于未經左旋甲狀腺素（L-T4）治療的甲減或輕度甲減妊娠婦女，其后代智商分值相比正常對照組平均降低7分。此后，妊娠期甲減或亞臨床甲減越來越受到重視。

　　除此以外，妊娠期甲狀腺功能異常還將影響后代的甲狀腺功能。2013年，芬蘭的一項前瞻性隊列研究[4]表明，與甲狀腺功能正常母親所生的男孩相比，甲減母親所生的男孩的促甲狀腺激素（TSH）水平較高；甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）陽性母親所生的女孩，其TPO-Ab的陽性率也顯著高于TPO-Ab陰性母親所生的女孩。

　　妊娠期甲狀腺功能的普遍篩查

　　目前，除亞臨床甲亢外的母體甲狀腺功能異常均被發(fā)現可引起產科并發(fā)癥和（或）胎兒的腦發(fā)育或智力障礙，故應重視對妊娠期甲狀腺功能異常的篩查，并及時干預。

　　2007年，美國甲狀腺協會推薦對具有高危因素的妊娠婦女實施甲狀腺功能篩查的目標病例篩查（case-finding）策略，這些高危因素包括：甲狀腺疾病個人史、甲狀腺疾病家族史、甲狀腺腫、甲狀腺抗體陽性等。但這一策略正受到越來越多學者的質疑，因為采用case-finding策略進行妊娠期甲狀腺功能篩查后仍會出現大量漏診[2]。

　　最近發(fā)表于Clin Endocrinol的一項橫斷面研究結果顯示，即便在碘充足地區(qū)，妊娠早期（平均孕8周）甲狀腺功能異常的發(fā)生率也高達16.6%，其中，甲亢、亞臨床甲亢的發(fā)生率分別為0.9%和0.8%，而甲減、亞臨床甲減以及低甲狀腺素血癥的總體發(fā)生率接近15%[1]?；诖私Y果，作者建議對所有妊娠婦女進行甲狀腺功能的普遍篩查。

　　篩查的時機及參考標準

　　有學者通過動物實驗推斷，妊娠12周以前是治療妊娠亞臨床甲減的時機，2012年國內的《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》建議篩查的時機選擇在妊娠8周以前，篩查指標選擇TSH、FT4和TPO-Ab。

　　妊娠期母體的生理變化將對甲狀腺功能產生影響，由此勢必帶來血清甲狀腺指標參考值的變化，因而需要采用基于孕周建立的妊娠期特異甲狀腺指標參考值。一些證據表明，相比于多數實驗室采用的參考標準，孕期TSH參考值的高限應做相應降低，美國甲狀腺協會指南推薦的參考值為0.1~2.5 mIU/L（孕早期），0.2~3 .0mIU/L（孕中期）及0.3~3.0 mIU/L（孕晚期）。

　　2012年我國《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》推薦了國內3個單位建立的4組妊娠婦女血清TSH參考范圍，但TSH測定值受檢測試劑、所在地區(qū)碘營養(yǎng)狀態(tài)等因素的影響，故建議各個地區(qū)在條件允許的情況下分別建立自己的妊娠婦女TSH參考值[2]。

　　亞臨床甲狀腺疾病的新挑戰(zhàn)

　　2013 年和 2015 年，歐洲甲狀腺學會(European Thyroid Association，ETA)先后在歐洲甲狀腺雜志上發(fā)表了亞臨床甲狀腺功能減退（亞臨床甲減）和亞臨床甲狀腺功能亢進（亞臨床甲亢）的管理指南。這是首個針對亞臨床甲狀腺疾病的專業(yè)性指南。

　　與亞臨床甲亢管理指南公布的同期，雜志主編Wiersinga 教授發(fā)表了題為「亞臨床甲亢與亞臨床甲減的指南：我們是否取得新進展」的述評。本文在此述評的基礎上，就當前對亞臨床甲狀腺疾病領域的認識進行闡述和討論。

　　指南對亞臨床甲狀腺疾病管理的推薦

　　過去十多年來，研究已證實亞臨床甲狀腺疾病對機體健康的危害，但糾正甲狀腺功能(甲功)至正常范圍是否可以逆轉這些危害，尚缺少證據。

　　目前，沒有長期隨機臨床研究證明，積極干預亞臨床甲狀腺疾病利大于弊。 雖然如此，指南仍能夠為我們處理亞臨床甲狀腺疾病提供指導。

　　1. 亞臨床甲減：持續(xù)性亞臨床甲減(指至少相隔3個月的2次檢查均提示亞臨床甲減)，根據年齡、促甲狀腺素(TSH)值、有無癥狀等決定是否治療。幾大學會均以TSH10mU/L為切點決定是否進行干預[1-3]。

　　TSH>10mU/L，發(fā)生心衰和心血管疾病的風險增加，應予左旋甲狀腺素(L-T4)治療。TSH在正常上限到10mU/L之間，伴有甲減癥狀、甲狀腺腫、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性、脂質代謝異常、糖尿病、冠心病或其危險因素時，給予L-T4治療。TSH<10mU/L不伴有以上表現，隨訪觀察，前2年每6 個月復查甲功，隨后每年復查1 次。 ETA 將70歲作為年齡分界值，70歲以上人群，亞甲減多采取「觀望政策」，僅在TSH≥10mU/L且伴有顯著甲減癥狀或心血管風險時，考慮L-T4治療[1]。

　　對孕期患者，建議各醫(yī)院建立自己的孕期甲功特異性參考范圍，無法建立的則采用孕早、中、晚期正常TSH上限分別為 2.5、3.0、3.5mU/L的標準[2,4-5]。 所有孕前或孕期發(fā)現的亞臨床甲減均需L-T4治療，目標是使TSH達到孕期特異性參考范圍。孕早期每4~6周復查TSH,孕中、晚期各查1次。孕期診斷的亞臨床甲減，診斷時TSH<5mU/L,且TPOAb陰性者產后停止L-T4治療，6周后復查甲功。

　　兒童亞臨床甲減亦需結合TSH值、年齡、疾病進展風險來評估是否啟用L-T4治療。TSH在5~10mU/L間，不推薦治療；TSH>10mU/L,有甲減癥狀體征，甲狀腺腫或者自身免疫性疾病(TPOAb陽性或1型糖尿病等)，總膽固醇水平升高，有放射線暴露史予L-T4治療。

　　ETA強調，1個月以上的嬰兒，TSH仍未恢復正常，予L-T4治療直至3歲，此時大腦發(fā)育不再依賴甲狀腺激素，可進行試驗性停藥。 如果TSH持續(xù)升高，行甲狀腺影像學檢查和基因檢測明確是否有甲狀腺結構異?；蚣谞钕偌に睾铣上嚓P基因突變[4]。

　　亞臨床甲亢

　　亞臨床甲亢的處理也需結合TSH值、年齡及相關風險來評估。ETA將亞臨床甲亢分為2級：1級，TSH0.1~0.39mIU/L；2級，TSH<0.1mIU/L[6]。

　　一般認為，65歲以上的亞臨床甲亢，進展為臨床甲亢、總體死亡率、冠心病死亡率、房顫、髖部骨折和非椎體骨折風險增加，推薦治療。65歲以下的2級亞臨床甲亢，如伴有甲狀腺激素過多癥狀、心血管危險因素或合并癥，建議治療，尤其對TSH受體抗體持續(xù)陽性或者甲狀腺攝碘率增加者。65歲以下無癥狀的1級亞臨床甲亢，進展為臨床甲亢的風險小，有自我恢復的可能，不建議治療。

　　傳統(tǒng)概念的局限之處

　　1. 亞臨床甲狀腺疾病定義僅依據甲狀腺激素水平：當前，亞臨床甲亢/甲減的定義僅僅依據甲狀腺激素和TSH的測定水平，而并沒有規(guī)定這種激素譜異常必須與甲狀腺疾病相關。盡管絕大多數甲功的異常源自甲狀腺疾病本身，但一些與甲狀腺病變無關的狀態(tài)，如影響TSH檢測的異嗜性抗體的存在、糖皮質激素過多或缺乏、非甲狀腺性病態(tài)綜合征、肥胖等，同樣會引起甲狀腺激素譜的異常。

　　肥胖者TSH輕度升高，減重后TSH 降至正常，這種情況并不需要L-T4治療。 因為非甲狀腺自身病變引起的TSH異常，患者往往不能從糾正甲狀腺功能的治療中獲益。故而，對亞臨床甲亢，如果沒有明確證據證實是甲狀腺自身病變所致，應避免使用放射性碘或抗甲狀腺藥物治療；對于亞臨床甲減，在明確為甲狀腺自身病變之前，不需采用L-T4治療。

　　Wiersinga建議將甲狀腺自身病變納入診斷標準：即 TSH 異常，FT3和FT4正常。同時伴有甲狀腺自身病變[7]，這對我們決策治療具有指導意義。事實上，我們在臨床診斷亞臨床甲狀腺疾病時，往往已經根據病史及相關輔助檢查排除了干擾TSH結果的因素，預判病變屬于甲狀腺本身。例如，在首次發(fā)現TSH升高時，我們會檢查患者血漿皮質醇水平，排除腎上腺功能不全導致的TSH水平升高。

　　2. TSH參考范圍的局限性：應用參考值范圍判斷已知TSH值是否異常并非簡單。美國基于人群的NHANES調查堪稱是確立TSH可信參考范圍的標志。

　　在他們的「參照人群」中，中位TSH 值為 1.39 mU/L，參考區(qū)間為 0.45 ~4.12 mU/L (P2.5~P97.5)。年齡相關的變化顯著存在：20~29、60~69、 70~79、80 歲及以上人群的 TSH 中位數及參考范圍分別為 1.26(0.40~3.56)、1.67(0.49~4.33)、1.76(0.45~5.90)、 1.90(0.33~7.50)mU/L[8]。

　　TSH值隨著年齡增大而升高，如果不確立年齡特異的正常參考范圍，必然導致亞臨床甲減被過度診斷。對此，指南并沒有提出年齡特異性TSH參考值范圍，但對70歲以上人群亞臨床甲減的治療采取了極其保守的態(tài)度。

　　相反，孕期特異性TSH參考范圍被廣泛認可。這是因為多數實驗室不能建立自己地區(qū)的孕期特異性參考范圍。因此，指南建議采用「國際孕期特異性參考范圍」。

　　國內外幾篇發(fā)表的建立了地區(qū)孕期特異性TSH范圍的文章，幾乎無一例外的發(fā)現，TSH正常上限比國際標準高很多[9-11]。 與地區(qū)孕期特異性 TSH參考范圍相比，采用國際標準會導致孕期亞臨床甲減的患病率顯著升高。單忠艷等研究發(fā)現，應當為早期妊娠婦女按照妊娠4~6周和7~12周建立2種不同的參考范圍，非妊娠婦女的參考范圍可以用于評估妊娠4~6周婦女的甲狀腺功能。

　　3.正常參考范圍內的TSH仍與不良健康預后相關：在正常參考范圍內，甲狀腺功能異常與不良健康預后之間亦有關聯。

　　例如，在血清FT4 10~22pmol/L的參考范圍內，FT4值越高，房顫的患病率越高[12];在血清TSH0.5~5.0mU/L的參考范圍內，TSH值越低，健康絕經后女性發(fā)生骨質疏松的風險越大[13]。 在正常參考范圍內，高TSH者與低TSH者相比，發(fā)生心血管不良事件、代謝事件、骨事件的風險具有顯著差異(比值比分別為1.21,95% CI 1.15~1.27；1.37,95% CI 1.27~1.48； 0.55,95% CI 0.41~0.72）[14]。

　　美國一項對≥65歲社區(qū)人群的研究發(fā)現，在正常甲功范圍內(TSH0.45~4.5mU/L)，高TSH、 低FT4者多個不良事件的風險降低(包括死亡率）[15]。提示老年人對低水平的甲狀腺激素比較耐受，這與指南推薦的對老年亞臨床甲減患者慎重干預的觀點一致。這些數據亦支持應將老年人TSH正常參考范圍的上限值再上移。

　　甲狀腺功能在參考范圍內的連續(xù)性效應表明，它可能更適合作為疾病的「危險因素」, 如心血管疾病的危險因素血壓、膽固醇一樣，而非特定的正?；虍惓Ｖ?。

　　亞臨床甲狀腺疾病的新觀點

　　1.「亞臨床」命名或不當，建議采用分級系統(tǒng)命名：亞臨床提示患者沒有甲狀腺激素過多或缺乏的臨床表現，但事實上，患者是有可能出現癥狀和體征的，如甲亢常見的房顫，在亞臨床甲亢中并不少見。同樣，亞臨床甲減患者的甲減量表評分要高于正常人群。 因此，Wiersinga[7]認為，「亞臨床」一詞并不恰 當，應該以分級系統(tǒng)取代之。

　　Evered等[16]曾在40年前提出根據甲功水平分級診斷甲減的概念，即I級(亞臨床)，II級(輕 度)，III級(顯性)，詳見表1，雖然這一概念沒有被廣泛采納，但它并非沒有可取之處。 Wiersinga提出，將甲減 I級再分為IA (4.0<TSH<10mU/L)和IB級(TSH≥10mU/L)，甲亢類似，分為IA(0.1<TSH<0.4mU/L)和IB級(TSH≤0.1mU/L，表 1)。 值得一提的是，當前，亞臨床甲亢指南已經采用了分級概念，盡管與Wiersinga提出的略有不同。

　　甲亢/甲減的分級系統(tǒng)精確地確立了疾病的嚴重程度，與疾病發(fā)展的自然病程一致(由IA發(fā)病，最終進展為III級)。 在干預過程中逐級恢復，甲亢者FT4最先恢復正常,其次是FT3， 最后是TSH；對甲減而言，T3先正常，其次FT4，最后是TSH。新理念的提出必然伴隨著不同的意見，分級系統(tǒng)是否有足夠的優(yōu)勢而值得推廣應用，需要我們在臨床實踐中加以檢驗。

　　2. 根據個體TSH和合并癥的危險分層評估：指南推薦中，TSH值被當成一種特定疾病的另一種危險因素，治療與否取決于患者的年齡和其他危險因素。這正如在臨床上，對存在心血管疾病風險的健康人群，決策何時啟用降壓藥或他汀類藥物一樣。

　　高血壓和高膽固醇都會引起不良健康事件，但決定是否治療卻同時依賴于其他一些危險因素，如年齡、性別、 吸煙與否、是否有糖尿病等。為解決這一問題，有學者制作了評估圖表，通過這個圖表，何時需要治療一目了然：當未來10 年發(fā)生心血管事件的風險大于20%時，即啟動治療。因此，TSH值與不良事件間的關系，是否也可以建立類似的圖表，以 TSH值和其他危險因子來權衡是否需要干預。

　　綜上，亞臨床甲狀腺疾病的研究在過去10年取得了巨大進展。 使用甲狀腺激素的患者人數巨大(占2.5%人口)，并且在過去十年明顯增加，2006~2010年間，L-T4的處方量在荷蘭增加33%，英國增加37%，美國增加42%。 主要原因是對亞臨床甲減的干預：2001~2009年間，起始L-T4治療的中位TSH從8.7降至7.9mU/L[7]。然而，預防性干預是否利大于弊還有待于大樣本、長期隨訪的隨機對照研究的證據。

　　近期，歐洲委員會確立資助TRUST研究，這是一項多中心雙盲安慰劑對照的隨機研究，受試對象為3000名年齡≥65歲的持續(xù)性亞臨床甲減患者(NCT01660126)。 但我們仍缺少如何處理年輕亞臨床甲減患者的指導證據。遺憾的是，除了中國醫(yī)科大學組織的妊娠期亞臨床甲減相關研究，國內針對「亞臨床甲狀腺疾病是否需要干預」這一問題能夠提供的循證證據尚為欠缺。

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