核素治療還將是甲亢復(fù)發(fā)患者的首選嗎

　　復(fù)發(fā)性甲亢患者的治療如何選擇？

　　甲亢患者接受抗甲狀腺藥物（ATD）治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，然后如何進(jìn)行下一步治療及其療效一直是研究者關(guān)注的熱點(diǎn)。在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）等國(guó)外期刊上多次刊登相關(guān)綜述性文章或研究。

　　有學(xué)者認(rèn)為，進(jìn)行二次ATD治療治愈率極低，盡管可以采用手術(shù)或繼續(xù)ATD治療，但建議將放射性碘-131治療作為首選方案。還有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于規(guī)律的ATD治療后的復(fù)發(fā)性甲亢成人患者而言，放射性碘-131的治療應(yīng)會(huì)作為首選；但對(duì)于兒童和青少年，應(yīng)考慮繼續(xù)ATD治療。

　　2014年的一篇綜述推薦，延長(zhǎng)療程的低劑量ATD治療對(duì)于具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的甲亢患者而言，是可選擇的方法。2015年一篇綜述傾向于推薦復(fù)發(fā)性Graves病（毒性彌漫性甲狀腺腫）患者進(jìn)行放射性碘-131治療或手術(shù)治療。

　　總體來(lái)說(shuō)，既往很多學(xué)者都支持以放射性碘-131治療作為復(fù)發(fā)性甲亢患者的首選治療方案。但是放射性碘-131雖治療效果不錯(cuò)，它卻增加了遠(yuǎn)期甲狀腺功能減退癥（甲減）的風(fēng)險(xiǎn)。這些患者可能需要終身服用左甲狀腺素鈉來(lái)進(jìn)行藥物替代治療。事實(shí)上，目前尚缺乏嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)或前瞻性臨床研究來(lái)分析二次ATD治療對(duì)于復(fù)發(fā)性甲亢患者的臨床效果究竟如何。

　　臨床研究：換一種ATD治療策略

　　施秉銀教授表示，此研究主要納入經(jīng)過(guò)規(guī)律ATD治療停藥后首次復(fù)發(fā)的Graves病患者，然后采用繼續(xù)ATD治療并逐漸減量的治療方案：甲巰咪唑（MMI）30mg→ 20mg → 15mg → 10mg →7.5mg → 5mg → 2.5mg。在即將停藥時(shí)隨機(jī)將患者分為兩組：

　　· 低停藥劑量組：仍按照2.5mg繼續(xù)服藥，5個(gè)月后如果甲狀腺功能正常則停藥，如5個(gè)月內(nèi)患者出現(xiàn)臨床或亞臨床甲狀腺功能減退，也給予停藥。

　　· 極低停藥劑量組：經(jīng)過(guò)5個(gè)月2.5mg的ATD治療后，改為2.5mg隔日一次繼續(xù)服藥5個(gè)月后停藥。

　　停藥后進(jìn)行隨訪，初期隨訪頻率為每月一次，之后每3個(gè)月1次，1年之后半年1次，2年之后1年1次。每次隨訪的主要內(nèi)容為檢測(cè)甲狀腺功能和記錄甲狀腺體積。

　　研究結(jié)果：極低停藥劑量組的遠(yuǎn)期緩解率可達(dá)80%

　　這項(xiàng)結(jié)果顯示，停藥后隨訪4年（48個(gè)月）的總體復(fù)發(fā)率為：24.2%（31例）?？傮w復(fù)發(fā)率數(shù)據(jù)表明，對(duì)于初次復(fù)發(fā)的Graves病患者而言，二次ATD治療是可選的，并且二次治療的緩解率并不亞于初次治療。

　　對(duì)比兩組停藥后隨訪4年（48個(gè)月）的結(jié)果，低停藥劑量組患者復(fù)發(fā)率為：33%（21例），極低停藥劑量組的患者復(fù)發(fā)率為：15%（10例）。對(duì)比數(shù)據(jù)表明，極低劑量組的緩解率明顯高于另一組。這也就是說(shuō)，如果采用二次ATD治療并以極低劑量停藥的話，緩解率可高達(dá)80%以上，這表明極低停藥劑量對(duì)患者在遠(yuǎn)期預(yù)后方面獲益更多。

　　此外，研究團(tuán)隊(duì)還根據(jù)患者停藥后的促甲狀腺激素（TSH）水平將其分為低（0.25-2 mIU/L）、中（2-4 mIU/L）、高（＞4 mIU/L）三組。研究發(fā)現(xiàn)：在高TSH組中，復(fù)發(fā)率相對(duì)較低，為13.9%，共5例；其余兩組的復(fù)發(fā)率相對(duì)較高。由此或許可以認(rèn)為，停藥后TSH水平保持在正常偏高水平，對(duì)疾病的預(yù)后可能是一個(gè)保護(hù)性因素。

　　曾有學(xué)者對(duì)抗甲狀腺藥物治療緩解機(jī)制進(jìn)行過(guò)推測(cè)：甲亢患者體內(nèi)可能存在一個(gè)惡性循環(huán)，即甲亢導(dǎo)致患者體內(nèi)免疫系統(tǒng)紊亂，而免疫紊亂則使促甲狀腺素受體抗體（TRAb）產(chǎn)生增多，繼而進(jìn)一步加重甲狀腺功能亢進(jìn)。但若使用一些外源性介入手段，例如ATD治療，可使甲狀腺功能逐漸恢復(fù)正常。維持一段時(shí)間后，這種惡性循環(huán)就被打破，開始恢復(fù)。因此，極低的停藥劑量或許使患者的甲狀腺功能在一段較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持正常，使患者停藥后獲得緩解的幾率增大。

　　小結(jié)

　　經(jīng)過(guò)ATD治療后的復(fù)發(fā)性甲亢患者并不一定要選擇放射性碘-131作為首選治療；

　　推薦進(jìn)行二次ATD藥物治療以避免終身采用甲狀腺激素替代療法；

　　患者的個(gè)體化停藥劑量很難預(yù)測(cè)，但建議采用極低的停藥劑量；

　　保持相對(duì)較高的TSH水平對(duì)患者的預(yù)后有益。

　　甲狀腺功能亢進(jìn)與月經(jīng)紊亂的淵源

　　人類很早就對(duì)甲狀腺與性腺的關(guān)系有了很粗淺的表觀認(rèn)識(shí)——甲狀腺在月經(jīng)期、青春期、妊娠期以及絕經(jīng)期腫大。至今我們對(duì)這種關(guān)系的認(rèn)識(shí)仍沒(méi)有充分的證據(jù)。— D.Marine

　　各種形式的甲狀腺疾病在女性中的發(fā)生率普遍比男性高 4~5 倍。甲狀腺異常多見于婦女的青春期前女性的原因還不清楚。其好發(fā)于女性，對(duì)生殖生理方面也有一定影響。甲狀腺功能亢進(jìn)與低下都對(duì)雌激素代謝有明顯的影響。

　　甲狀腺功能亢進(jìn)癥與卵巢激素

　　甲狀腺功能亢進(jìn)的婦女在月經(jīng)周期的各個(gè)時(shí)段，血漿雌激素水平高出正常婦女 2~3 倍。雖然甲狀腺功能亢進(jìn)癥使性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）增加，但是目前尚未確定血漿雌激素的增加是單純由于 SHBG 升高還是有游離雌激素的增加。

　　除了雌激素水平變化，女性甲狀腺功能亢進(jìn)患者血循環(huán)中雄激素的代謝也發(fā)生變化。血漿睪酮與雄烯二酮的平均水平升高，兩者的生成率及兩者分別轉(zhuǎn)化為雌二醇與雌酮的速度也增高。

　　研究發(fā)現(xiàn)，大部分甲狀腺功能亢進(jìn)的婦女其血清 LH 、FSH 升高，但其機(jī)制目前尚不清楚。有研究報(bào)告稱，高甲狀腺素血癥時(shí)促進(jìn)腺激素對(duì)促性腺激素-釋放激素的反應(yīng)增強(qiáng)，但在另一些研究中，此種異常卻未得到證實(shí)。

　　值得注意的是，甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)生化及激素水平的異常，營(yíng)養(yǎng)障礙以及情緒的劇烈改變都對(duì)月經(jīng)功能產(chǎn)生一定的影響。有關(guān)這方面臨床表現(xiàn)的最早報(bào)告是閉經(jīng)，由 Von – Basedow 在 1840 年首先報(bào)道。

　　在最近的研究中，研究人員觀察了 214 位甲狀腺毒癥，月經(jīng)紊亂僅 46 名（21.5%），其中 24 名月經(jīng)量減少，15 名月經(jīng)頻發(fā)，5 名稀發(fā)，2 名月經(jīng)量增加，無(wú)閉經(jīng)者。而其對(duì)照組中，月經(jīng)紊亂者 18 名（8.4%），12 名月經(jīng)稀發(fā)。

　　盡管這一研究表明甲狀腺毒癥病人月經(jīng)紊亂的發(fā)生率高于正常人 2 倍，但仍低于過(guò)去的描述。這些結(jié)果與一般認(rèn)識(shí)或經(jīng)典甲狀腺教科書所寫的甲狀腺毒癥中月經(jīng)紊亂的發(fā)生率及類型不一致，說(shuō)明舊的觀點(diǎn)應(yīng)予以糾正。

　　此外，研究人員發(fā)現(xiàn)吸煙可加劇甲狀腺毒癥月經(jīng)紊亂的發(fā)展。伴月經(jīng)紊亂的患者中 50% 是吸煙者，而月經(jīng)正常患者中吸煙者僅占 19%。

　　研究人員還發(fā)現(xiàn)月經(jīng)紊亂者血中 TT4 水平增高，而在吸煙的月經(jīng)紊亂者中 TT4 水平更高。可見，在甲狀腺毒癥中，TT4 水平似乎是與月經(jīng)異常相關(guān)的一重要因子，而未發(fā)現(xiàn) TT3 有這種相關(guān)性。

　　另外，甲狀腺毒癥對(duì)患者的生育能力也有影響。雖然子宮內(nèi)膜活檢證實(shí)多數(shù)甲狀腺毒癥婦女仍有排卵功能，但甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者的生育力有所下降。

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