分化型甲狀腺癌診療的主要標(biāo)志物

　　日前，“血清腫瘤標(biāo)志物在甲狀腺癌診療中的臨床應(yīng)用”專家研討會在天津召開。天津市腫瘤醫(yī)院副院長高明教授擔(dān)任會議主席。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院吳毅教授、郭林教授、上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院陸漢魁教授、中國人民解放軍總醫(yī)院呂朝暉教授、中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院關(guān)海霞教授、昆明醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院程若川教授、天津市腫瘤醫(yī)院張鵬教授共同出席了研討會。

　　隨著分子生物學(xué)標(biāo)志物的發(fā)展，越來越多的腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用于臨床。陸漢魁教授建議，對于分化型甲狀腺癌（DTC）患者的術(shù)后隨訪，甲狀腺球蛋白（Tg）是最關(guān)鍵的血清標(biāo)志物。合理應(yīng)用腫瘤標(biāo)志物 Tg，提高診斷的敏感性和特異性，對于 DTC 患者術(shù)后隨訪和預(yù)后評估具有重要價值，有助于更好地實現(xiàn) DTC 的管理。

　　Tg 是甲狀腺濾泡細(xì)胞內(nèi)的一組功能性糖蛋白復(fù)合物，其生理功能主要是甲狀腺激素的碘化合成，其生理活性受促甲狀腺激素（TSH）刺激，在生理條件下，血循環(huán)中可檢測出少量部分?；颊哐?Tg 升高的主要原因是甲狀腺良性疾病和甲狀腺惡性疾病，其中前者包括甲狀腺濾泡破壞、機(jī)能亢進(jìn)、藥物及特殊食物的影響，后者主要指分化型甲狀腺癌（DTC），主要包括 DTC 細(xì)胞增生、轉(zhuǎn)移，以及經(jīng)放射性碘 131I 等治療后短期內(nèi)被破壞凋亡。

　　但當(dāng)正常甲狀腺組織被全部清除后（清甲），DTC 細(xì)胞活動釋放是 Tg 的唯一來源，此時若在血清中檢測有 Tg，往往提示 DTC 病灶殘留或復(fù)發(fā)。吳毅教授指出，Tg 是 DTC 患者清甲治療后療效判斷和動態(tài)監(jiān)測的主要判斷指標(biāo)，是對 DTC 進(jìn)行病程監(jiān)測、后續(xù)效果評估和預(yù)后診斷的重要判斷依據(jù)。

　　根據(jù)目前國內(nèi)外有關(guān)甲狀腺癌的診療指南，DTC 患者在接受手術(shù)治療以及放射性 131I（RAI，清甲）治療和甲狀腺激素替代抑制（也稱 TSH 抑制）治療后，診斷與隨訪主要依靠血清 Tg 檢測和超聲等其他影像學(xué)檢查。DTC 患者應(yīng)定期和長期接受血清 Tg 檢測，方便及時發(fā)現(xiàn)病灶復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或 / 和對相關(guān)后續(xù)治療進(jìn)行客觀有效的評價及預(yù)后判斷。高明教授指出，臨床醫(yī)生可通過 Tg 的持續(xù)動態(tài)監(jiān)測，了解全甲狀腺切除術(shù)后患者的疾病發(fā)展和腫瘤負(fù)荷情況。

　　研究已證實，DTC 患者經(jīng)甲狀腺手術(shù)并聯(lián)合 RAI 治療（清甲）后，在 TSH 刺激后（TSH>30 mIU/L）且無抗甲狀腺球蛋白自身抗體（TgAb）干擾的前提下，血清 Tg 對判斷 DTC 殘留或復(fù)發(fā)的診斷敏感性與特異性最高。

　　陸漢魁教授指出，多數(shù) DTC 患者的血清 Tg 水平與病灶的大小或轉(zhuǎn)移廣泛程度密切相關(guān)，并與患者的預(yù)后有關(guān)。低 Tg 患者的 DTC 病灶往往較小或局限，RAI 療效較好。高 Tg 患者尤其 Tg 濃度＞1000.0 ng/L（ECLIA 方法可稀釋定量），則提示有嚴(yán)重的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。許多 DTC 患者術(shù)前的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移初始診斷僅依靠血清 Tg 檢測來輔助明確。

　　多數(shù)高 Tg 患者對 RAI 治療的反應(yīng)性較差，即使 RAI 治療顯效，預(yù)后也明顯不及低 Tg 患者。持續(xù)高 Tg 患者的腫瘤相關(guān)性致死率明顯升高。DTC 患者術(shù)后臨床無復(fù)發(fā)跡象且甲狀腺激素抑制治療中 Tg 濃度＜1ng/mL，給予 rTSH 或停用甲狀腺激素后，若血清 Tg＞2ng/mL，則約 1/3 患者可能依然存在病灶。

　　此外，臨床使用血清 Tg 進(jìn)行 DTC 檢測時，提高 Tg 檢測的靈敏度非常重要。高靈敏度的 Tg 檢測有助于及早發(fā)現(xiàn) DTC 術(shù)后患者的微小轉(zhuǎn)移灶，以羅氏診斷新一代 Elecsys? TgII 為例，TgII 靈敏度較 Tg（0.1ng/mL）更進(jìn)一步提高為 0.04 ng/ml，其測量上限修改為 500.0 ng/ml（Tg 為 1000.0 ng/mL）。TgII 與 Tg 檢測結(jié)果高度一致，相關(guān)系數(shù)保持在 0.969 ~0.991，可以有效保證 DTC 患者監(jiān)測的連續(xù)性。隨著血清 Tg 檢測靈敏度的進(jìn)一步升高，預(yù)期更多的 DTC 患者或會被明確排除殘留病灶，或更早被發(fā)現(xiàn)殘留、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶。

　　分化型甲狀腺癌術(shù)后

　　研究發(fā)現(xiàn)，分化型甲狀腺癌術(shù)后促甲狀腺激素（TSH）水平控制應(yīng)當(dāng)適中，而不應(yīng)過于嚴(yán)格。來自美國 MD Anderson 腫瘤中心的 Carhill 博士在美國甲狀腺協(xié)會年會上報告了該團(tuán)隊的研究結(jié)果，他們對一項注冊研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)?shù)目刂?TSH 水平有助于改善患者的總生存期和無病生存期。

　　Carhill 博士在報告中提到：“嚴(yán)格地控制 TSH 不能改善患者的總生存期。”但同時，Carhill 博士也提到，由于缺少針對分化型甲狀腺癌治療措施進(jìn)行的前瞻性研究，因此對腫瘤術(shù)后 TSH 的控制水平一直存在爭論，許多指南都依賴專家共識。

　　Carhill 博士及同事分析了全美甲狀腺癌治療協(xié)作組中收集的患者資料，該計劃是一項多中心注冊研究計劃，對 1987 年至 2012 年期間全美多家治療中心初治后的分化型甲狀腺癌患者進(jìn)行跟蹤隨訪。

　　最終，共有 4941 例初次治療（包括甲狀腺切除術(shù)和放射性甲狀腺治療）后行長期 TSH 抑制治療的患者接受隨訪，平均隨訪周期為 6 年。研究發(fā)現(xiàn)，分化型甲狀腺癌 III 期患者接受放射性碘治療后總生存期延長，IV 期患者同時接受甲狀腺切除術(shù)或放射性碘治療后總生存期延長。

　　Carhill 博士及其同事還發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)抑制 TSH 水平與各期患者總生存期改善有關(guān)；此外，適當(dāng)抑制 TSH 水平也與各期患者無病生存期改善有關(guān)。研究者還提到，適當(dāng)抑制 TSH 水平對發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者也有益處，能夠改善這類患者的總生存期。在確診后 1 年統(tǒng)計患者總生存率時，適當(dāng)抑制 TSH 有益，但在確診后 5 年統(tǒng)計總生存率卻沒有改善。

　　Carhill 博士說，適當(dāng)抑制 TSH 有助于延長患者生存期，這一觀點與以往的報道不同，以往多認(rèn)為嚴(yán)格抑制 TSH 有助于改善高?；颊叩目偵嫫凇arhill 博士及其同事認(rèn)為，適當(dāng)?shù)囊种?TSH 至少在患者被確診后 3 年內(nèi)是有益的，“即使術(shù)后出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，患者也不應(yīng)嚴(yán)格地限制 TSH，對高?；颊叨裕m當(dāng)?shù)?TSH 控制至少在 3 年內(nèi)也是有益的。”

　　紐約紀(jì)念斯隆凱特琳腫瘤中心的 Tuttle 教授是本屆年會學(xué)術(shù)委員會的主席，在被問及 TSH 抑制治療的時間和方式時說到：“近年來，?？漆t(yī)生已經(jīng)逐漸減少了強(qiáng)化治療的使用”。

　　Tuttle 教授認(rèn)為，“之前，我們往往要求持續(xù)嚴(yán)格限制 TSH 水平，但是發(fā)現(xiàn)這會導(dǎo)致一些并發(fā)癥，如骨質(zhì)疏松和心房顫動，這項新的研究幫助我們了解哪些患者需要 TSH 抑制治療，哪些患者可以限制得相對寬松一些。

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