2型糖尿病（T2DM）與骨關節(jié)炎（OA）皆是常見的疾病，并且其發(fā)病率在可預見的將來將會進一步升高。由于2型糖尿病與骨關節(jié)炎的發(fā)病率高，且兩種疾病存在相同的危險因素，因此，同一患者常常同時罹患2型糖尿病與骨關節(jié)炎。骨關節(jié)炎與肥胖癥的關系已經(jīng)得到學術(shù)界的公認，而2型糖尿病患者絕大部分患有肥胖癥。

眾所周知，衰老即是2型糖尿病的危險因素，同時也是骨關節(jié)炎的危險因素，根據(jù)美國本土的研究報道，在18至44歲年齡段人群中罹患2型糖尿病的人數(shù)高達460萬，在45至64歲年齡段人群中罹患2型糖尿病人數(shù)高達1430萬，在65歲以上人群中罹患2型糖尿病的人數(shù)高達1200萬。骨關節(jié)炎的流行病學同樣存在相同的特點，影像學診斷的骨關節(jié)炎發(fā)病率隨著年齡的增長急劇增加，25歲以上人群中患有骨關節(jié)炎的比例將近14%，而在60歲以上人群中患有骨關節(jié)炎的比例猛增至60%。

2型糖尿病(T2DM)是一種高度流行的復雜疾病，其發(fā)病受到遺傳和環(huán)境危險因素的共同影響，特別是會導致超重和肥胖的不良生活習慣。年齡越大，患病率越高，65歲以上人群中有10%以上有T2DM。這種疾病合并了幾種缺陷，其中包括胰腺β細胞分泌胰島素的缺陷，以及主要存在于骨骼肌和肝臟但也存在于其他組織的細胞胰島素抵抗。

長期的高血糖，無論是在空腹還是餐后狀態(tài)，都會導致晚期糖化終產(chǎn)物(AGEs)、氧化應激和低度炎癥，并導致血管損傷，主要損傷發(fā)生在心臟、腎臟、眼睛、神經(jīng)，其他組織同樣會受到不同程度的損傷。

根據(jù)流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，近一半(47.3%)的T2DM患者患有某種類型的關節(jié)炎。骨關節(jié)炎（OA）是一種影響手、髖、膝關節(jié)的異質(zhì)性疾病。除了不同的定位外，學術(shù)界已經(jīng)提出了不同的OA表型，包括與年齡相關的、與代謝綜合征(Mets)相關的(與腹部肥胖密切相關)、與遺傳相關的和創(chuàng)傷后OA。在與Mets相關的OA中，超重/肥胖對關節(jié)的機械影響可能很容易解釋下肢OA。

Mets的其他成分，包括血糖異常(可被認為相當于糖尿病前期狀態(tài))、高血壓和致動脈粥樣硬化的血脂異?？赡芄餐颡毩⑴cOA的病理生理。值得注意的是，根據(jù)統(tǒng)一的定義，超過四分之三的T2DM患者患有代謝綜合征。到目前為止，盡管沒有在同一項研究中發(fā)現(xiàn)膝關節(jié)OA的嚴重程度與代謝綜合征之間存在顯著的關聯(lián)；但是，有癥狀的膝關節(jié)OA的影像學分級被發(fā)現(xiàn)與高血壓、血脂異常和代謝綜合征顯著相關。

在本篇文獻綜述中，我們試圖探討T2DM是否與體重超負荷之外的OA有關，以及T2DM是否可能在OA的病理生理中發(fā)揮作用。T2DM對OA治療預后的影響也是一個令人感興趣的話題。目前，有多種藥物治療可供選擇，這可能能夠滿足對OA的癥狀的治療需求。然而，越來越多的證據(jù)表明，一些最常用的治療OA的藥物伴隨著不可忽視的副作用，包括撲熱息痛和非甾體抗炎藥(NSAID)。此外，我們回顧了已發(fā)表的文章，以期討論T2DM與OA同時存在是否會對OA的治療帶來額外的問題。

2型糖尿病人群中OA的發(fā)生與發(fā)展

盡管T2DM與OA之間的因果關系仍未明確，但是兩者疾病存在相關性已經(jīng)被證實。Louati等人對納入100多萬參與者的49項研究進行了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)OA和T2DM顯著相關。OA組患T2DMvs非OA組患T2DM的OR值為1.41(95%CI為1.21，1.65)，OA組患者中罹患T2DM的比例為14%。在該人群(平均年齡61歲)中，T2DM患者中OA的患病率為30%(38%的手部OA、12%的髖部OA和17%的膝骨性關節(jié)炎)。在另一項Meta分析中，僅包括控制體重或體重指數(shù)(BMI)的研究表明，T2DM患者OA的發(fā)生率也很高，與非T2DM人群相比，OR為1.25(95%CI為1.05，1.46)。

T2DM可能是OA進展的危險因素。研究發(fā)現(xiàn)，T2DM與關節(jié)間隙狹窄度進展(JointSpaceNarrowing，JSN)相關，認為T2DM是膝骨關節(jié)炎患者疾病進展的危險因素，而沒有發(fā)現(xiàn)Mets或其他代謝因素與影像學進展之間存在任何關系。T2DM是關節(jié)置換術(shù)的獨立危險預測因子。在控制了年齡、體重指數(shù)和其他潛在的混雜因素后，罹患T2DM的患者因嚴重OA需進行關節(jié)置換的的風險增加了一倍。罹患T2DM的患者合并OA時，往往存在更嚴重的臨床癥狀和更明顯的關節(jié)結(jié)構(gòu)改變。

OA的病理生理及與糖尿病的關系

T2DM對OA的致病作用主要通過兩個途徑：(1)慢性高血糖，導致關節(jié)組織中氧化應激、促炎細胞因子和AGEs的過度產(chǎn)生；(2)胰島素抵抗，可能在局部發(fā)揮作用，但也可能通過全身低度炎癥狀態(tài)發(fā)揮作用。瘦素(Leptin)是一種主要由脂肪組織分泌的脂肪因子，能促進軟骨細胞凋亡，增加軟骨細胞分泌細胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)。胰島素抵抗狀態(tài)和肥胖也與游離脂肪酸(FFA)升高有關，F(xiàn)FA可能調(diào)節(jié)OA的進展。

在永生化的人軟骨細胞和原代培養(yǎng)的人軟骨細胞的培養(yǎng)中，發(fā)現(xiàn)胰島素通過降低LC3Ⅱ的表達和增加Akt和rpS6的磷酸化而下調(diào)自噬。自噬是關節(jié)軟骨中一種重要的內(nèi)穩(wěn)態(tài)機制，在T2DM和OA患者中，該機制存在缺陷。胰島素治療后，MMP-13和IL-1b表達增加。此外，與正常人和非糖尿病OA患者相比，糖尿病OA患者的軟骨細胞LC3降低，p-rpS6表達增加。

胰島素抵抗和T2DM通常是內(nèi)臟肥胖的結(jié)果，內(nèi)臟肥胖是促炎細胞因子的重要來源，可導致輕度慢性代謝性炎癥，從而導致關節(jié)結(jié)構(gòu)損傷。由于糖尿病患者滑膜組織的局部胰島素抵抗，可能對關節(jié)組織造成損害，但關節(jié)損害也可能來源于全身低度炎癥狀態(tài)的影響。胰島素是滑膜炎癥和分解代謝的重要負調(diào)節(jié)因子，肥胖患者胰島素抵抗的發(fā)生將削弱胰島素減輕OA炎癥和分解代謝介質(zhì)的能力。

軟骨是一種無血管化、不受神經(jīng)支配的組織，它通過關節(jié)腔的滑液和軟骨下骨獲取營養(yǎng)。軟骨細胞是表達葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(GLUT)(特別是GLUT-1、GLUT-3和GLUT-9)的糖酵解細胞。在正常條件下，能夠感知細胞周圍的葡萄糖濃度并調(diào)節(jié)GLUT的表達。軟骨細胞適應局部葡萄糖水平的能力在OA過程中喪失，這可能與高葡萄糖攝取和潛在的葡萄糖毒性相關。局部高糖濃度導致間充質(zhì)干細胞、肌肉干細胞和脂肪干細胞向軟骨細胞分化的減少，這可能進一步降低OA已降低的軟骨再生潛力。

目前，高血糖對滑膜的影響尚不清楚。高濃度葡萄糖通過氧化應激增加滑膜成纖維細胞表達促血管生成因子。糖尿病在體內(nèi)模型中引起更多的滑膜炎癥，已知滑膜新生血管可在局部誘導促炎細胞，這與臨床觀察到糖尿病患者比非糖尿病患者膝關節(jié)OA更多的滑膜炎是一致的。

與非糖尿病OA患者滑膜相比，T2DM-OA患者滑膜中巨噬細胞明顯增多，TNF-a水平明顯升高。此外，在T2DM患者OA成纖維樣滑膜細胞培養(yǎng)中，胰島素受體的胰島素依賴性磷酸化和絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt(在胰島素作用的細胞內(nèi)反應中起關鍵作用)被減弱，證實T2DM患者OA患者滑膜存在胰島素抵抗。

已知糖尿病可減少骨重塑，高血糖濃度與膝關節(jié)骨髓病變有關，而骨髓病變可預測OA結(jié)構(gòu)損傷。糖尿病晚期膝骨關節(jié)炎軟骨下骨的丟失是由較低的骨密度和較高的孔隙率確定的，與體重無關。AGE（晚期糖基化終末產(chǎn)物）在糖尿病患者軟骨下骨中的蓄積大于非糖尿病患者，這可能影響軟骨下骨的機械阻力并表現(xiàn)出促炎反應。

眾所周知，糖尿病可導致微血管改變，增加患某些骨關節(jié)疾病的風險。同樣的機制(即微血管改變的存在)似乎也存在于糖尿病和OA之間。軟骨下骨存在動脈和靜脈穿插其中。對于長骨(如髖部)，有四條動脈輸入，即滋養(yǎng)動脈、骨膜動脈、干骺端動脈和骨骺動脈。特別是，長骨頭的軟骨下區(qū)域是高度血管化的，這表明軟骨下骨對血液供應的需求很高。由于糖尿病可導致相應的微血管改變，糖尿病也可能通過這一途徑增加OA的風險。