骨硬化蛋白在骨重塑中作用的研究進(jìn)展
骨重塑是骨發(fā)育完成后機(jī)體骨組織持續(xù)更新的過程,貫穿機(jī)體的一生,主要包括骨形成、骨吸收。通過骨形成和骨吸收的相互協(xié)調(diào),骨重塑維持骨骼發(fā)育完成后的骨量及骨骼的形狀。骨重塑是一個(gè)復(fù)雜的過程,涉及間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、骨細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞,以及由細(xì)胞分泌的骨形態(tài)發(fā)生蛋白、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子等多種生長(zhǎng)因子。近些年來的研究揭示了骨細(xì)胞在骨重塑中的重要作用[1]。骨細(xì)胞通過分泌骨硬化蛋白抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路,從而抑制成骨細(xì)胞分化、增殖,最終發(fā)揮強(qiáng)有力的抑制骨形成的作用[2]。多種類型骨質(zhì)疏松患者血清中均存在骨硬化蛋白含量特異性的改變。因此,通過骨硬化蛋白抗體拮抗骨硬化蛋白的作用成為治療多種骨質(zhì)疏松的潛在方法之一,并且已經(jīng)取得了顯著的實(shí)驗(yàn)與臨床效果[3,4]。另一方面,研究顯示應(yīng)用骨硬化蛋白抗體能夠加速骨折愈合、骨缺損修復(fù)[5,6]。
筆者以"骨硬化蛋白""骨細(xì)胞""骨質(zhì)疏松""骨折""骨重塑"或"sclerostin""osteocyte""osteoporosis""fracture""boneregeneration"等為關(guān)鍵詞,在萬方、維普、PubMed、Medline等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索,檢索時(shí)間為2001年3月—2016年10月。重點(diǎn)篩選近5年文獻(xiàn),檢索語種為中文或英文。共檢出中文文獻(xiàn)321篇,英文文獻(xiàn)838篇。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn):(1)文獻(xiàn)為期刊論文;(2)研究?jī)?nèi)容涉及骨硬化蛋白與骨質(zhì)疏松、骨折、骨重塑;(3)研究對(duì)象為人、動(dòng)物或離體細(xì)胞。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)文獻(xiàn)類型為評(píng)論、講座、會(huì)議論文、學(xué)位論文;(2)重復(fù)發(fā)表或內(nèi)容相近的文獻(xiàn);(3)無法獲得全文、無詳細(xì)摘要的論文。最終納入中文文獻(xiàn)4篇,英文文獻(xiàn)60篇。筆者就相關(guān)最新文獻(xiàn)進(jìn)行綜述,以利于進(jìn)一步認(rèn)識(shí)骨硬化蛋白在骨代謝過程中的重要作用。
1骨硬化蛋白及其對(duì)骨形成的促進(jìn)作用
骨骼組織中的細(xì)胞包括成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、骨細(xì)胞、MSCs等。骨細(xì)胞來源于成骨細(xì)胞。60%~80%的成骨細(xì)胞通過凋亡而死亡;剩下的成骨細(xì)胞一部分轉(zhuǎn)變?yōu)楣且r細(xì)胞,另一部分包埋到骨基質(zhì)中成為骨細(xì)胞[7]。
骨重塑始于破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收,吸收后的骨陷窩由成骨細(xì)胞產(chǎn)生的新生骨組織取代;骨吸收、骨形成處于動(dòng)態(tài)平衡中,這樣才能維持正常的骨量及骨結(jié)構(gòu)。以往對(duì)骨重塑的研究主要集中在成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞。然而骨組織中數(shù)量最多的是骨細(xì)胞,占整個(gè)骨組織細(xì)胞總量的90%~95%以上,并且所占比例隨著年齡增大而增多[1,8]。近年來,人們對(duì)骨細(xì)胞的作用有了更深的認(rèn)識(shí)。大量的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,骨細(xì)胞能夠通過影響成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞對(duì)骨重塑起著"決定性"作用,因此有學(xué)者將骨細(xì)胞稱為"骨重塑的驅(qū)動(dòng)者"[9]。當(dāng)骨細(xì)胞凋亡時(shí),骨細(xì)胞發(fā)出信號(hào)使破骨細(xì)胞前體細(xì)胞向特定區(qū)域募集,分化為成熟破骨細(xì)胞,產(chǎn)生骨吸收,從而啟動(dòng)骨重塑過程。同時(shí),凋亡骨細(xì)胞周圍的骨細(xì)胞能夠分泌核因子-κβ受體活化因子配體(RANKL),促進(jìn)破骨細(xì)胞分化[10,11,12,13,14]。另一方面,骨細(xì)胞能夠通過分泌骨硬化蛋白抑制成骨細(xì)胞分化、促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡,抑制骨形成[15,16,17,18]。
骨硬化蛋白是由位于染色體17q12~21上SOST基因編碼的一種蛋白。SOST基因突變會(huì)導(dǎo)致骨硬化性骨病,而SOST基因下游轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)域的缺失會(huì)引起vanBuchem綜合征[19,20]。這兩種疾病均是退變性且以骨量異常增高、骨強(qiáng)度異常增加為特點(diǎn)的骨骼系統(tǒng)疾??;其根本病因就是患者體內(nèi)骨硬化蛋白缺失。Wnt/β-catenin信號(hào)通路在MSCs向成熟成骨細(xì)胞分化過程中起著決定性作用。當(dāng)Wnt/β-catenin信號(hào)通路激活后,Wnt與Firzzled受體、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6(LRP5/6)共同受體結(jié)合,從而阻止Axin對(duì)β-catenin的水解,β-catenin隨即進(jìn)入細(xì)胞核啟動(dòng)下游基因的轉(zhuǎn)錄[21]。Wnt/β-catenin信號(hào)通路的主要拮抗劑是骨硬化蛋白和DKK-1。骨硬化蛋白由埋藏于骨基質(zhì)中的成熟骨細(xì)胞分泌,通過競(jìng)爭(zhēng)綁定LRP5/6共同受體,阻止Wnt、Firzzled受體及LRP5/6復(fù)合體形成,下調(diào)成骨細(xì)胞的Wnt/β-catenin信號(hào)通路,從而抑制骨形成[22,23,24]。轉(zhuǎn)基因小鼠的構(gòu)建進(jìn)一步證實(shí)骨硬化蛋白是骨形成強(qiáng)有力的抑制因子。敲除SOST基因的小鼠表現(xiàn)為進(jìn)行性骨量增多,骨強(qiáng)度增高;而SOST基因過表達(dá)的小鼠骨量低下[2,15,24]。此外,有文獻(xiàn)報(bào)道骨硬化蛋白還能通過作用于附近的骨細(xì)胞,使附近骨細(xì)胞分泌RANKL增加,從而提高RANKL/骨保護(hù)素(OPG)比例,促進(jìn)骨吸收[25]。
2骨硬化蛋白與骨質(zhì)疏松
骨硬化蛋白的表達(dá)可以由多種因素調(diào)控,包括機(jī)械力刺激、骨組織局部細(xì)胞因子、激素(雌激素、糖皮質(zhì)激素、甲狀旁腺素)、年齡等[23,26,27,28,29,30,31,32]。病理?xiàng)l件下,上述調(diào)控因素的改變往往也是骨質(zhì)疏松的發(fā)病因素之一。目前多項(xiàng)臨床研究表明,骨硬化蛋白含量在多種骨質(zhì)疏松患者(廢用性骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、老年性骨質(zhì)疏松、激素性骨質(zhì)疏松)體內(nèi)存在特定的變化,成為推動(dòng)骨質(zhì)疏松發(fā)生、發(fā)展的因素之一[1,3,4,29,30]。
作為骨骼組織中的機(jī)械刺激"感受器",骨細(xì)胞能夠通過感受機(jī)械負(fù)荷調(diào)節(jié)骨量;而"骨陷窩-骨小管"網(wǎng)絡(luò)作為機(jī)械應(yīng)力的"放大器",能夠增加骨細(xì)胞對(duì)機(jī)械應(yīng)力的敏感性[26]。動(dòng)物模型證實(shí),增加尺骨的負(fù)荷使尺骨局部骨組織上表達(dá)的骨硬化蛋白降低;將小鼠懸吊,減少小鼠下肢的應(yīng)力感受,小鼠脛骨骨組織表達(dá)的骨硬化蛋白上升[33]。如果將骨細(xì)胞置于非負(fù)重的環(huán)境進(jìn)行培養(yǎng),骨細(xì)胞分泌的骨硬化蛋白明顯增加[23]。臨床研究進(jìn)一步證實(shí)應(yīng)力刺激對(duì)骨硬化蛋白的調(diào)控作用:7例健康男性志愿者在長(zhǎng)期臥床后血清中的骨硬化蛋白水平明顯增高;40例發(fā)生過腦卒中的絕經(jīng)后女性在臥床6個(gè)月后血清中的骨硬化蛋白水平增高,并且骨硬化蛋白含量與骨形成指標(biāo)——骨特異性堿性磷酸酶(B-ALP)呈顯著負(fù)相關(guān)[34,35]。另一方面,敲除SOST基因的小鼠即使在非負(fù)重的條件下也不會(huì)發(fā)生骨丟失,這表明骨硬化蛋白是廢用性骨質(zhì)疏松發(fā)病時(shí)骨丟失的關(guān)鍵因素[24]。
絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松是女性絕經(jīng)后常見的并發(fā)癥之一,其機(jī)制主要是由于破骨細(xì)胞過度激活使骨轉(zhuǎn)換異常增加,骨形成速率小于骨吸收,最終導(dǎo)致骨丟失[36]。最新的研究結(jié)果提示,雌激素水平下降后骨細(xì)胞分泌的骨硬化蛋白含量改變是引起絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松發(fā)病的重要因素。Xu等[37]報(bào)告絕經(jīng)后中國(guó)女性血清中骨硬化蛋白含量低于絕經(jīng)前女性,并且骨硬化蛋白含量與腰椎骨密度呈正相關(guān)。He等[38]也認(rèn)為,血清中骨硬化蛋白含量與腰椎、髖部骨密度成呈正比,與25羥-維生素D、血清中Ⅰ型膠原C端肽(CTX)呈負(fù)相關(guān)。通過皮下使用雌激素能夠降低絕經(jīng)后女性血清中骨硬化蛋白水平[39]。然而也有報(bào)道認(rèn)為,絕經(jīng)后女性血清中骨硬化蛋白含量高于絕經(jīng)前女性[40,41]。盡管絕經(jīng)后女性體內(nèi)骨硬化蛋白含量變化目前存在爭(zhēng)議,但絕經(jīng)后女性體內(nèi)骨硬化蛋白含量高被認(rèn)為是絕經(jīng)后女性脆性骨折高發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[42]。
由衰老導(dǎo)致的老年性骨質(zhì)疏松主要與骨形成下降有關(guān)[1]。一項(xiàng)橫斷面研究提示,老年男性血清中骨硬化蛋白含量是青年男性的4.6倍,而老年女性血清中骨硬化蛋白含量是青年女性的2.4倍。因此,老年骨組織骨形成下降與骨硬化蛋白水平增高有關(guān)[43]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),高齡小鼠體內(nèi)活性氧增加,活性氧能夠上調(diào)小鼠脛骨骨組織內(nèi)骨硬化蛋白mRNA和蛋白表達(dá)水平,同時(shí)抑制骨鈣素等骨形成指標(biāo)的表達(dá)[44]。
由糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松是最常見的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松,其發(fā)病機(jī)制主要與成骨細(xì)胞凋亡增加、分化障礙導(dǎo)致骨形成受到抑制、骨細(xì)胞凋亡增加、早期破骨細(xì)胞激活有關(guān)。短時(shí)間(≤6個(gè)月,≥7.5mg/d)使用糖皮質(zhì)激素的患者血清中,骨硬化蛋白含量與對(duì)照組比較沒有顯著差異;當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間使用激素后(≥12個(gè)月),血清中的骨硬化蛋白含量明顯增加[45]。另一項(xiàng)研究表明,使用糖皮質(zhì)激素4d后,患者血清中的骨硬化蛋白含量明顯下降;這可能與短時(shí)間內(nèi)使用激素后使骨細(xì)胞大量凋亡,導(dǎo)致具備分泌骨硬化蛋白功能的骨細(xì)胞數(shù)量不足有關(guān)[46]。
3骨硬化蛋白抗體與骨質(zhì)疏松
鑒于骨硬化蛋白對(duì)骨形成的抑制作用,以及骨硬化蛋白表達(dá)缺失后硬化性骨化病表現(xiàn)出的骨量、骨強(qiáng)度增加,人們嘗試制作骨硬化蛋白抗體,并用于干預(yù)各種骨質(zhì)疏松,取得了顯著的實(shí)驗(yàn)和臨床效果。
3.1實(shí)驗(yàn)研究
骨硬化蛋白抗體最早用于干預(yù)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松模型。實(shí)驗(yàn)選取6個(gè)月齡雌性大鼠,切除雙側(cè)卵巢后1年,骨質(zhì)疏松模型建立成功后,利用骨硬化蛋白單克隆抗體(Scl-AbⅡ)干預(yù)老齡雌激素缺乏大鼠5周。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示,Scl-AbⅡ使切除雙側(cè)卵巢大鼠松質(zhì)骨、皮質(zhì)骨骨量得到恢復(fù);并且骨量、骨強(qiáng)度均高于對(duì)照組。骨形態(tài)計(jì)量學(xué)結(jié)果表明,Scl-AbⅡ顯著增加成骨細(xì)胞面積、骨形成速率、礦化面積等骨形成指標(biāo);同時(shí)明顯降低了破骨細(xì)胞面積,使骨吸收得到抑制[3]。另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)利用Scl-AbⅡ干預(yù)切除雙側(cè)卵巢大鼠26周,干預(yù)組大鼠骨量呈漸進(jìn)式增長(zhǎng),骨量增長(zhǎng)與皮質(zhì)骨、松質(zhì)骨骨形成速率增加,破骨細(xì)胞活力減少有關(guān)。在干預(yù)的第6周,Scl-AbⅡ干預(yù)組骨吸收指標(biāo)抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(TRAP-5b)與對(duì)照組比較明顯下降,第26周TRAP-5b與對(duì)照組比較無顯著差異,但破骨細(xì)胞侵蝕面積較對(duì)照組低80%。在骨形成指標(biāo)方面,干預(yù)第6周時(shí),Scl-AbⅡ干預(yù)組血清中的Ⅰ型前膠原氨基末端肽(PINP)、骨鈣素及骨形成速率明顯高于對(duì)照組;第26周時(shí)干預(yù)組PINP、骨鈣素及骨形成速率水平仍高,但與對(duì)照組比較無差異[47]。
對(duì)于廢用性骨質(zhì)疏松的治療,骨硬化蛋白抗體也展現(xiàn)出良好的效果。將5個(gè)月大小雄性小鼠懸吊1周后,小鼠血清中的PINP下降35%,ALP陽性細(xì)胞數(shù)下降51%,鈣結(jié)節(jié)下降35%,而破骨細(xì)胞前體細(xì)胞上升了4倍;應(yīng)用Scl-AbⅡ能夠提高小鼠體內(nèi)成骨細(xì)胞數(shù)量,增加骨礦化面積,降低血清中TRAP-5b含量[48]。脊髓損傷后由于失去力學(xué)刺激、神經(jīng)損傷及激素紊亂,骨骼系統(tǒng)會(huì)發(fā)生骨量丟失。動(dòng)物模型證實(shí),完全脊髓損傷7周后骨密度下降25%,骨量下降67%;而在脊髓損傷后1周開始利用Scl-AbⅡ干預(yù)的大鼠骨量、骨密度與對(duì)照組比較無明顯下降;掃描電鏡結(jié)果顯示,脊髓損傷后骨細(xì)胞胞體的形態(tài)由紡錘形變成圓形,Scl-AbⅡ干預(yù)則使骨細(xì)胞胞體形態(tài)恢復(fù)正常;體外結(jié)果顯示Scl-AbⅡ能抑制破骨細(xì)胞形成,促進(jìn)成骨細(xì)胞分化,以及促進(jìn)LRP5、OPG/RANKLmRNA表達(dá),同時(shí)下調(diào)DKK-1mRNA表達(dá)水平[4]。
Scl-AbⅡ能阻止糖皮質(zhì)激素引起的骨量減少、骨強(qiáng)度下降,這與Scl-AbⅡ能夠通過自噬途徑維持成骨細(xì)胞功能有關(guān)[49]。
3.2臨床研究
全球首個(gè)骨硬化蛋白抗體(AMG785/Romosozumab)Ⅰ期臨床隨機(jī)對(duì)照雙盲研究于2011年發(fā)布。該臨床研究選擇72名健康的絕經(jīng)后女性作為受試對(duì)象,接受單次骨硬化蛋白抗體注射,干預(yù)劑量為0.1,0.3,1,3,5,10mg/kg皮下注射,1,5mg/mg靜脈注射,根據(jù)接受注射劑量不同,最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為85d。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,隨著干預(yù)劑量增大,骨硬化蛋白抗體以劑量依賴形式提高受試者血清中PINP、B-ALP和骨鈣素含量,降低CTX含量;同時(shí)在干預(yù)結(jié)束時(shí)受試者腰椎骨密度上升5.3%,髖部骨密度上升2.8%[50]。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲臨床研究招募了32名骨密度低的絕經(jīng)后女性和16名骨密度低的健康男性,女性受試者接受1mg/kg或2mg/kgRomosozumab皮下注射,每2周1次;或者接受2mg/kg或3mg/kgRomosozumab皮下注射,每4周1次。男性接受1mg/kgRomosozumab皮下注射,每2周1次;或者3mg/kgRomosozumab皮下注射,每4周1次。干預(yù)12周后研究結(jié)果提示,Romosozumab使受試者血清中的PINP水平上升66%~147%,CTX水平下降15%~50%;使腰部骨密度上升4%~7%[51]。另一種骨硬化蛋白抗體Blosozumab在臨床研究中也取得了良好的效果,使用Blosozumab8周后受試者腰椎的骨密度上升3.41%,髖部的骨密度上升7.71%[52]。2014年RomosozumabⅡ期多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明,Romosozumab治療1年后腰椎骨密度上升11.3%,安慰劑對(duì)照組腰椎骨密度下降0.1%,阿侖膦酸鈉陽性對(duì)照組腰椎骨密度上升4.1%,特里帕肽陽性對(duì)照組腰椎骨密度上升7.1%。這一結(jié)果提示,與阿侖膦酸鈉、特里帕肽相比,Romosozumab對(duì)腰椎骨密度的提高具有一定的優(yōu)勢(shì)[53]。BlosozumabⅡ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明,高劑量Blosozumab干預(yù)1年使受試者腰椎骨密度上升17.7%,髖部骨密度上升6.2%[54]。
4骨硬化蛋白與骨折愈合
骨折愈合也是骨重塑的過程,包括血腫機(jī)化期、骨痂形成期和塑形期。因?yàn)楦吣芰縿?chuàng)傷、軟組織損傷、感染、糖尿病等多種因素,有5%~10%的骨折存在骨折愈合障礙[55,56]。因此,構(gòu)建促進(jìn)骨折愈合方法和措施顯得尤為重要[57,58]。鑒于骨硬化蛋白在骨重塑中的重要作用及骨硬化蛋白抗體在全身應(yīng)用后表現(xiàn)出的良好臨床效果,不少學(xué)者致力于研究骨硬化蛋白在骨折愈合中的作用,并嘗試?yán)霉怯不鞍卓贵w促進(jìn)骨折愈合。
有研究表明,骨折患者血清中的骨硬化蛋白含量在骨折早期呈下降趨勢(shì)[59]。然而也有學(xué)者報(bào)告,骨折患者血清中的骨硬化蛋白水平高于對(duì)照組,并且骨折愈合障礙患者血清中的骨硬化蛋白含量明顯低于骨折正常愈合的患者[60]。但該報(bào)道存在一個(gè)缺陷,即骨折愈合障礙患者例數(shù)較少,僅6例;而骨折愈合正常的患者為69例。
SOST敲除小鼠揭示了SOST基因在骨折愈合過程中的重要作用。SOST敲除小鼠骨折后14d,骨痂中的骨面積比野生小鼠多97%,軟骨骨痂面積少40%;骨折后45d,SOST基因敲除小鼠骨折處的力學(xué)性能要明顯優(yōu)于野生型小鼠[61]。Ominsky等[62]通過閉合截骨方式建立大鼠股骨中段橫行骨折模型,利用皮下注射Scl-AbⅡ干預(yù)骨折愈合進(jìn)程。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示,Scl-AbⅡ能顯著提高骨折處骨痂的骨質(zhì)量和骨強(qiáng)度;在骨折愈合的10周,Scl-AbⅡ干預(yù)組大鼠骨折間隙更小,軟骨骨痂含量、纖維血管組織更少,含有更多的礦化骨組織。Suen等[63]通過開放截骨建立大鼠股骨骨折模型,同時(shí)利用Scl-AbⅡ?qū)Υ笫筮M(jìn)行系統(tǒng)干預(yù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,Scl-AbⅡ能加速骨折愈合進(jìn)程,表現(xiàn)在骨愈合過程中骨形成、骨質(zhì)量、骨強(qiáng)度均得到了明顯增加。1型糖尿病患者常常發(fā)生骨質(zhì)疏松、脆性骨折及骨折愈合障礙,其機(jī)制主要是胰島素絕對(duì)缺乏后導(dǎo)致的骨形成障礙。Yee等[64]通過系統(tǒng)應(yīng)用Scl-AbⅡ干預(yù)1型糖尿病小鼠骨折模型,取得了明顯的效果:Scl-AbⅡ使1型糖尿病小鼠全身骨量、骨密度增加,骨折后第11,14周,Scl-AbⅡ干預(yù)糖尿病小鼠骨痂處骨體積/組織體積(BV/TV)、骨密度、骨礦物含量要明顯多于糖尿病小鼠,同時(shí)免疫熒光提示,Scl-AbⅡ干預(yù)組骨痂處的Runt家族轉(zhuǎn)錄因子-2(Runx-2)、骨鈣素、Ⅰ型膠原等骨形成指標(biāo)較糖尿病組均有明顯上升。
在骨缺損愈合研究領(lǐng)域,Virk等[5]建立了大鼠股骨極限性節(jié)段骨缺損模型,同時(shí)利用Scl-AbⅡ進(jìn)行干預(yù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí),對(duì)照組大鼠股骨骨缺損處均未形成骨性愈合;而Scl-AbⅡ連續(xù)干預(yù)組中有4只大鼠骨缺損處愈合(4/15),早期干預(yù)組有3只大鼠骨缺損處達(dá)到骨性愈合(3/15),晚期干預(yù)組有4只大鼠股骨骨缺損處完全愈合(4/15)。結(jié)果表明,Scl-AbⅡ?qū)巧L(zhǎng)具有強(qiáng)有力的誘導(dǎo)作用。
5總結(jié)與展望
通過干預(yù)病理?xiàng)l件下的骨重塑進(jìn)程,尤其是促進(jìn)骨形成,被認(rèn)為是防治骨質(zhì)疏松、促進(jìn)骨折愈合和骨缺損修復(fù)理想的方法和措施。由于骨硬化蛋白能夠通過抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路而抑制成骨細(xì)胞分化,降低骨形成速率,因此從理論上講,制備和系統(tǒng)性應(yīng)用骨硬化蛋白抗體能夠有效地加速骨重塑,有利于骨改建。大量實(shí)驗(yàn)研究充分證實(shí),骨硬化蛋白抗體對(duì)多種骨質(zhì)疏松癥具有有效的防治作用,同時(shí)還能夠顯著促進(jìn)骨折愈合、骨缺損修復(fù)。更為重要的是,骨硬化蛋白抗體Ⅰ期、Ⅱ期臨床研究結(jié)果提示,骨硬化蛋白抗體不但能有效防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松,并且與一些傳統(tǒng)抗骨質(zhì)疏松藥物相比藥效更為顯著。骨硬化蛋白抗體有望成為一種全新的抗骨質(zhì)疏松藥物,必要時(shí)使用能夠促進(jìn)骨折愈合及骨缺損修復(fù)。但這兩方面應(yīng)用仍需在臨床試驗(yàn)中加以證實(shí)。
祛風(fēng)止痛。用于骨質(zhì)增生,風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,風(fēng)濕痛。
健客價(jià): ¥13恩替卡韋片:本品適用于病毒復(fù)制活躍,血清轉(zhuǎn)氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。 復(fù)方鱉甲軟肝片:軟堅(jiān)散結(jié),化瘀解毒,益氣養(yǎng)血。用于慢性乙型肝炎肝纖維化,以及早期肝硬化屬瘀血阻絡(luò)、氣血虧虛兼熱毒未盡證。癥見:脅肋隱痛或脅下痞塊,面色晦暗.脘腹脹滿,納差便溏,神疲乏力,口干且苦,赤縷紅絲等。
健客價(jià): ¥1350補(bǔ)精壯髓,壯筋健骨,通絡(luò)止痛。用于骨質(zhì)增生(包括肥大性腰椎炎,胸椎炎,頸椎綜合癥,四支骨節(jié)增生)。
健客價(jià): ¥12用于骨質(zhì)增生以及由骨質(zhì)增生引起的酸痛、腫脹病癥的輔助治療。
健客價(jià): ¥10用于治療成人飲食控制療法效果不理想的高膽固醇血癥(IIa型),內(nèi)源性高甘油三酯血癥,單純型(IV型)和混合型(IIb和III型)。特別是適用于以高密度脂蛋白降低和低密度脂蛋白中度升高為特征的血脂異常患者,及2型糖尿病合并高脂血癥的患者。在服藥過程中應(yīng)繼續(xù)控制飲食。目前,尚無長(zhǎng)期臨床對(duì)照研究證明非諾貝特在動(dòng)脈粥樣硬化并發(fā)癥一級(jí)和二級(jí)預(yù)防方面的有效性。
健客價(jià): ¥38補(bǔ)腰腎,強(qiáng)筋骨,活血,利氣,止痛。用于增生性脊椎炎(肥大性胸椎、腰椎炎),頸椎綜合癥,骨刺等骨質(zhì)增生癥。
健客價(jià): ¥55補(bǔ)腰腎,強(qiáng)筋骨,活血,利氣,止痛。用于增生性脊椎炎(肥大性胸椎、腰椎炎),頸椎綜合癥,骨刺等骨質(zhì)增生癥。
健客價(jià): ¥16補(bǔ)腰腎,強(qiáng)筋骨,活血,利氣,止痛。用于增生性脊椎炎(肥大性胸椎、腰椎炎),頸椎綜合癥,骨刺等骨質(zhì)增生癥。
健客價(jià): ¥24補(bǔ)腰腎,強(qiáng)筋骨,活血,利氣,止痛。用于增生性脊椎炎(肥大性胸椎、腰椎炎),頸椎綜合癥,骨刺等骨質(zhì)增生癥。
健客價(jià): ¥15.5補(bǔ)精壯髓,壯筋健骨,通絡(luò)止痛。用于骨質(zhì)增生(包括肥大性腰椎炎,胸椎炎,頸椎綜合癥,四支骨節(jié)增生)。
健客價(jià): ¥10.5祛風(fēng)止痛。用于骨質(zhì)增生,風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,風(fēng)濕痛。
健客價(jià): ¥16活血化瘀,通絡(luò)止痛。用于頸椎病,腰椎骨質(zhì)增生癥的瘀阻脈絡(luò)證,具有緩解疼痛,改善活動(dòng)功能的作用。
健客價(jià): ¥14祛風(fēng)止痛。用于骨質(zhì)增生,風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,風(fēng)濕痛。
健客價(jià): ¥15補(bǔ)精壯髓,壯筋健骨,通絡(luò)止痛。用于骨質(zhì)增生(包括肥大性腰椎炎,胸椎炎,頸椎綜合癥,四支骨節(jié)增生。
健客價(jià): ¥4祛風(fēng)濕,通活絡(luò)。用天風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
健客價(jià): ¥90溫經(jīng)散寒,通絡(luò)止痛。用于寒濕痹所致的手足四肢腰脊疼痛;風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎見以上證候者。
健客價(jià): ¥36散風(fēng)邪,祛寒濕,舒筋活血,通絡(luò)止痛。用于頸椎、胸椎、腰椎、跟骨等骨關(guān)節(jié)增生性疾病,對(duì)風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有一定療效。
健客價(jià): ¥19補(bǔ)精壯髓,壯筋健骨,通絡(luò)止痛。用于骨質(zhì)增生(包括肥大性腰椎炎,胸椎炎,頸椎綜合癥,四肢骨節(jié)增生)。
健客價(jià): ¥4.5祛風(fēng)通絡(luò),活血止痛。用于頸椎、腰椎、四肢關(guān)節(jié)骨質(zhì)增生引起的酸脹、麻木、疼痛等。
健客價(jià): ¥18.5祛風(fēng)止痛。用于骨質(zhì)增生,風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,風(fēng)濕痛。
健客價(jià): ¥15祛風(fēng)止痛。用于骨質(zhì)增生,風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,風(fēng)濕痛。
健客價(jià): ¥7補(bǔ)精壯髓,壯筋健骨,通絡(luò)止痛。用于骨質(zhì)增生(包括肥大性腰椎炎,胸椎炎,頸椎綜合癥,四支骨節(jié)增生)。
健客價(jià): ¥10祛風(fēng)止痛。用于骨質(zhì)增生,風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,風(fēng)濕痛。
健客價(jià): ¥10祛風(fēng)止痛。用于骨質(zhì)增生,風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,風(fēng)濕痛。
健客價(jià): ¥10