類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種常見的慢性炎癥性、自身免疫性疾病，慢性滑膜炎癥是導(dǎo)致RA患者骨與關(guān)節(jié)損傷，如局部骨侵蝕和全身骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)的主要原因。OP是一種以單位體積內(nèi)骨組織量減少、骨的微觀結(jié)構(gòu)退化為特征，致使骨的脆性增加以及從而易于發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折(osteoporotic fracture, OPF)的一種全身性骨骼疾病，其中脊柱是較為常見的骨折部位之一。大多數(shù)研究已指出血清25羥基維生素D［25 hydroxy vitamin D, 25(OH)D］水平的降低可導(dǎo)致OP的發(fā)生，但其在RA患者合并脊柱OPF的文獻(xiàn)少有報(bào)道。少肌癥(Sarcopenia)原意是缺少肌肉，1989年Irwin第一次用來描述老年性的肌肉減少與力量減退，2010年，歐洲少肌癥工作組(EWGSOP)將其定義為：老年人骨骼肌質(zhì)量和骨骼肌力量及功能下降的一種病征，主要強(qiáng)調(diào)骨骼肌量下降，或骨骼肌力量下降，或骨骼肌功能下降。近年來的研究認(rèn)為少肌癥與OP的發(fā)生有關(guān)，但其與RA患者的OPF之間的研究罕有報(bào)道，少肌癥對(duì)RA患者合并OPF的影響尚不清楚。本研究旨在通過對(duì)RA患者腰椎部位骨密度(bone mineral density，BMD)及X線片的檢查、測(cè)定血清25(OH)D水平及各部位骨骼肌質(zhì)量，探討RA脊柱部位OPF的發(fā)生及其與維生素D(Vitamin D，VitD)缺乏和少肌癥之間的關(guān)系，為RA患者OPF的臨床防治提供理論依據(jù)。

　　一、材料與方法

　　1、研究對(duì)象

　　2013年1月-2015年10月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科936例住院的RA患者，其中男性173例，女性763例，年齡20-83歲，平均年齡(53.55±13.26)歲，平均體重(58.17±10.40)kg，平均身高(160.46±7.57)cm。RA患者的診斷均符合ACR 1987年及2009年ACR關(guān)于RA的分類標(biāo)準(zhǔn)。排除合并嚴(yán)重肝腎功能損害；長(zhǎng)期服用雌激素、雄激素抗凝劑等可能影響骨代謝的藥物史；排除合并甲狀腺、甲狀旁腺等疾病所致的原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者；排除急性及慢性感染的患者。選擇同期158例年齡、性別相匹配的正常人作為對(duì)照組，其中男性30例，女性126例，年齡27～81歲，平均年齡(54.12±10.61)歲，平均體重(60.92±10.65)kg，平均身高(160.20±7.86)cm。

　　2、臨床資料

　　詳細(xì)記錄研究對(duì)象的一般資料：性別、年齡、身高、體重，RA患者的各臨床指標(biāo)： 晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)(SJC)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)(TJC)等。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：外周血C反應(yīng)蛋白(C reactive protein, CRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor, RF)、抗環(huán)瓜氨酸肽 (Cyclocitrullinated peptides, CCP) 抗體、計(jì)算患者疼痛評(píng)分(visual analogue scale, VAS)、疾病活動(dòng)性積分(disease activity score in 28 joints, DAS28)。每位患者填寫健康狀況問卷(health assessment questionnaire, HAQ)，計(jì)算HAQ積分。本研究得到安徽醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)支持，每位參與者均簽署知情同意書。

　　3、脊柱X線檢查及OPF的判斷標(biāo)準(zhǔn)

　　采用MECALL castor-50-hf型號(hào)X線掃描儀，對(duì)受試者進(jìn)行脊柱正側(cè)位X線(T5-L5)攝片；采用Genant半定量法(semi quantity，SQ)作為判斷OPF的方法：OPF是指低骨量或非暴力性骨折，如從站高或小于站高跌倒或因其他日?；顒?dòng)而發(fā)生的骨折。判斷標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)用普通X線片對(duì)椎體進(jìn)行形態(tài)計(jì)量，椎體在前、中及后3個(gè)高度上下降20%以上定義為OPF。

　　4、BMD測(cè)定和OP判斷標(biāo)準(zhǔn)

　　采用雙能X線骨密度儀(lunar Prodigy DF+310504，GE Healthcare, USA)測(cè)量所有648例RA患者和158例正常對(duì)照組股骨(股骨頸、Ward區(qū)、大轉(zhuǎn)子、總股股區(qū))和腰椎(lumbar spine，L2、3、4、L2-4)的BMD，以g/cm2表示。參照OP推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)，如有一個(gè)或以上部位BMD低于正常同性別骨峰值1.0個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差則診斷為骨量減少，低于正常同性別峰值2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)則診斷為OP。

　　5、四肢骨骼肌質(zhì)量測(cè)定和少肌癥定義及評(píng)定

　　采用韓國(guó)Inbody720人體成分分析儀，以直接節(jié)段多頻率生物電阻抗測(cè)試法(DSM-BIA法)測(cè)量骨骼肌肉量，等各項(xiàng)人體成分指標(biāo)。目前國(guó)際上尚無一致公認(rèn)的少肌癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用較多的是由Baumgartner于1988年提出的標(biāo)準(zhǔn)：老年人四肢骨骼肌質(zhì)量(kg)與身高(m)的平方比值，即骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(skeletal muscle mass index，SMI)，低于相應(yīng)族群青年人平均值的1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上即可診斷為少肌癥。

　　6、25(OH)D水平測(cè)定

　　采用羅氏公司E-601型號(hào)的骨代謝標(biāo)志物測(cè)定儀，試劑盒為25(OH)D檢測(cè)試劑盒(產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)：YZB/GER4825-2011)，以電化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測(cè)。其中25(OH)D測(cè)定低于20ng/ml(50nmol/L)稱為VitD缺乏，25(OH)D在20-30ng/ml(50～75nmol/L)稱為VitD不足，25(OH)D測(cè)定在30～100ng/ml (75～250nmol/L) 稱為VitD理想或正常。

　　7、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

　　采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布資料以中位數(shù)（四分位間距）[M(Q)]表示。兩組間計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)（方差不齊時(shí)采用非參數(shù)檢驗(yàn)），組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析用相關(guān)系數(shù)r表示，二項(xiàng)分類資多元回歸分析采用Logistic Regression(Backward LR法) 分析。以P＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　二、結(jié)   果

　　1、 RA和對(duì)照組OP、OPF和少肌癥發(fā)生率比較

　　648例測(cè)定BMD的RA患者中有245例發(fā)生OP，發(fā)生率為37.8%，對(duì)照組OP發(fā)生率為13.9%。936例RA患者中有141例發(fā)生OPF，發(fā)生率為15.1%，是正常對(duì)照組中OPF發(fā)生率3.8%的4.0倍，其中第12胸椎和第1腰椎部位發(fā)生脊柱OPF最多。267例測(cè)定四肢骨骼肌質(zhì)量的RA患者有149例存在少肌癥，發(fā)生率為55.8%，對(duì)照組發(fā)生率為9.0%。

　　2、RA組和對(duì)照組血清25(OH)D水平比較

　　234例RA組血清25(OH)D水平明顯低于對(duì)照組。RA組中有36例25(OH)D水平不足，發(fā)生率為15.5%，189例25(OH)D水平缺乏，發(fā)生率為80.8%；68例測(cè)定血清25(OH)D的對(duì)照組中有36例25(OH)D水平不足，發(fā)生率為52.9%，25例25(OH)D水平缺乏，發(fā)生率為36.8%，兩組間差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　3、RA患者有無OPF組間25(OH)D水平和肌肉質(zhì)量比較

　　RA患者伴OPF組中VitD缺乏的發(fā)生率為89.2%，明顯高于無OPF組的69.8%；其血清25(OH)D水平亦明顯低于無OPF組，各部位肌肉質(zhì)量和SMI均明顯低于無OPF組。

　　4、線性相關(guān)分析

　　RA患者的血清25(OH)D水平與骨骼肌質(zhì)量、右上肢肌肉量、左上肢肌肉量和軀干肌肉量呈正直線相關(guān)關(guān)系。RA患者骨骼肌質(zhì)量與股骨頸BMD、Ward區(qū)BMD、股骨轉(zhuǎn)子區(qū)、總髖部區(qū)BMD、L2-BMD、L3-BMD、L4-BMD、總腰椎區(qū)BMD均呈正直線相關(guān)關(guān)系。

　　5、RA患者多元回歸分析

　　采用二項(xiàng)分類Backward LR法分析，以是否發(fā)生少肌癥為應(yīng)變量，以年齡、性別、病程、HAQ積分、血清25（OH）D水平、總髖部和總腰椎部有無OP發(fā)生為自變量，結(jié)果顯示：女性、HAQ積分和總髖部OP的發(fā)生為RA患者發(fā)生少肌癥的危險(xiǎn)因素。以是否發(fā)生脊柱OPF為應(yīng)變量，以年齡、性別、病程、HAQ積分、SMI、總髖部和總腰椎部有無OP的發(fā)生為自變量，結(jié)果顯示：年齡為RA患者發(fā)生脊柱OPF的危險(xiǎn)因素，SMI為RA患者發(fā)生脊柱OPF的保護(hù)因素。

　　三、討   論

　　大量研究指出，RA患者易合并OP，而OP最大的危害就是導(dǎo)致OPF的發(fā)生，會(huì)導(dǎo)致RA患者的生存及生活質(zhì)量顯著下降，并且加重其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，使RA患者死亡率明顯增高，其中脊柱部位和髖部為OPF中較為常見。通過查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)外關(guān)于RA患者合并OPF的報(bào)道并不多，但從有限的文獻(xiàn)報(bào)道來看，探討RA患者OPF發(fā)生的危險(xiǎn)因素對(duì)于指導(dǎo)臨床針對(duì)性的防治工作非常重要。

　　Maria等收集了480名RA患者，發(fā)現(xiàn)共有130名RA患者曾經(jīng)或最近發(fā)生過脊柱部位的骨折，發(fā)生率為27.1%，并指出胸椎骨折的發(fā)生率比腰椎高，約占2/3左右。Ghazi等在2010年收集了101例女性、病程超過10年的女性RA患者以及303名正常對(duì)照組研究發(fā)現(xiàn)，101例女性RA患者中有22例發(fā)生脊柱OPF，發(fā)生率為21.7%，是正常對(duì)照組4.2%的5.2倍。劉文等收集644例RA患者及158例正常對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)RA患者中有107例發(fā)生脊柱OPF，發(fā)生率為16.6%，是正常對(duì)照組中OPF發(fā)生率3.8%的4.4倍。由此可見，RA患者中脊柱OPF的發(fā)生率較高，及早對(duì)OPF，尤其是無癥狀的椎體OPF患者進(jìn)行診斷及干預(yù)，可能會(huì)改善RA患者的預(yù)后。

　　25(OH)D是VitD的中間代謝產(chǎn)物，其血清水平常被作為反應(yīng)體內(nèi)VitD水平的主要指標(biāo)。雖然VitD在OP的預(yù)防中起到重要作用，但目前關(guān)于VitD與RA患者繼發(fā)OPF的研究并不多。Jér?me Avouac等在2012年收集139例RA和227例正常對(duì)照組，研究發(fā)現(xiàn)RA患者OPF更易發(fā)生在高齡、低25(OH)D 水平(<30 ng/ml)、有OP及低鈣制劑服用量的患者中，其中25(OH)D 每降低1ng/ml，RA患者發(fā)生OPF的風(fēng)險(xiǎn)增加3.31倍。羅改瑩等在2013年收集RA患者98例，根據(jù)RA病情活動(dòng)性DAS28評(píng)分，將所有患者分為穩(wěn)定組51例和活動(dòng)組47例，研究發(fā)現(xiàn)活動(dòng)組RA患者的血清25(OH)D 水平較穩(wěn)定組顯著下降，研究還發(fā)現(xiàn)血清25(OH)D水平與全髖及股骨頸BMD呈顯著正相關(guān)，與Sharp評(píng)分間呈顯著負(fù)相關(guān)，提示25(OH)D 作為反映骨代謝的指標(biāo)，不僅可以較好地反映RA患者的疾病活動(dòng)度，還與RA患者的骨與關(guān)節(jié)損傷的兩大表現(xiàn)：OP和骨侵蝕的發(fā)生密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)：RA組血清25(OH)D水平明顯低于對(duì)照組，RA組中25(OH)D水平缺乏發(fā)生率高達(dá)80.8%；OPF組RA患者血清25(OH)D水平低于無OPF組患者，這和上述文獻(xiàn)研究的結(jié)果是一致的。由此可見，RA患者普遍存在VitD缺乏，且與RA患者OPF的發(fā)生是密切相關(guān)的。

　　經(jīng)文獻(xiàn)檢索，目前國(guó)內(nèi)外探討RA患者合并少肌癥的文獻(xiàn)較少，且并未發(fā)現(xiàn)RA患者發(fā)生OPF與少肌癥之間關(guān)聯(lián)性的研究報(bào)道。Sami Hizmetli等[12]在2015年收集30名女性RA患者及30名對(duì)照組研究發(fā)現(xiàn)，RA患者SMI明顯低于正常對(duì)照組，RA患者少肌癥總體發(fā)生率為43.3%，是正常對(duì)照組10.0%的4.3倍。Giles等收集117例女性、72例男性RA及年齡、性別相匹配的189名正常對(duì)照組研究發(fā)現(xiàn)，RA患者少肌癥總體發(fā)生率為25.9%，約為正常對(duì)照組的2倍，并指出女性、RF陽性、關(guān)節(jié)畸形、高水平HAQ評(píng)分及CRP為RA患者發(fā)生少肌癥的危險(xiǎn)因素，其中女性發(fā)生少肌癥的可能性比男性高2.41倍，提示RA患者發(fā)生少肌癥與性別，疾病活動(dòng)性，進(jìn)行性的關(guān)節(jié)破壞導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能減退密切相關(guān)，這與本研究結(jié)果是一致的。Iolascon等對(duì)67名有椎體骨折的女性病人的研究發(fā)現(xiàn)，35人發(fā)生一個(gè)椎體部位的骨折，發(fā)生率為52.23%，8人骨骼肌肉量是減低的；其余32名發(fā)生多個(gè)部位的椎體骨折，發(fā)生率為47.76%，其中14人骨骼肌肉量是減低的。Monaco 等對(duì)313名發(fā)生髖部骨折的老年女性的研究發(fā)現(xiàn)，其中180名患者的骨骼肌肉量是減低的，發(fā)生率為58%，同時(shí)230名患者伴發(fā)有OP，經(jīng)過年齡，性別等相關(guān)數(shù)據(jù)校正后，少肌癥與OP的發(fā)生之間是有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的，少肌癥患者發(fā)生OP的可能性是無少肌癥患者的1.80倍。由上述文獻(xiàn)可發(fā)現(xiàn)RA患者少肌癥的發(fā)生率明顯高于正常對(duì)照組，且均與OP有關(guān)，這些與本文的研究發(fā)現(xiàn)是一致的，總體來看，國(guó)內(nèi)外關(guān)于正常人少肌癥發(fā)生率的研究也在4.8%-59%不等，導(dǎo)致這種差異的原因可能與地域、人種及BMI水平，尤其是測(cè)定儀器和評(píng)估方法不同等有關(guān)。本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)脊柱OPF組較無脊柱OPF組的總體骨骼肌質(zhì)量及四肢肌肉量均明顯減低，提示RA患者脊柱OPF的發(fā)生與少肌癥之間存在相關(guān)性，線性相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)RA患者骨骼肌含量與髖部及腰椎各部位BMD均呈正直線相關(guān)，多元回歸分析發(fā)現(xiàn)SMI為RA患者發(fā)生脊柱OPF的保護(hù)因素，SMI每增加1kg/m2，RA患者發(fā)生OPF的風(fēng)險(xiǎn)減低35.1%，由此可見，RA患者發(fā)生脊柱OPF與少肌癥、維生素D缺乏關(guān)系密切，RA患者易伴發(fā)OP，OP是少肌癥的危險(xiǎn)因素，而少肌癥又對(duì)OPF的發(fā)生有不良影響。

　　綜上所述，RA患者不僅普遍存在OP，而且存在著較高的OPF發(fā)生率，OPF的發(fā)生與血清25(OH)D缺乏、少肌癥等密切相關(guān)，正所謂“骨肉相連”，我們應(yīng)當(dāng)重視并盡早對(duì)RA患者發(fā)生OPF的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，定期監(jiān)測(cè)血清25(OH)D的水平，關(guān)注RA患者的少肌癥及抗OP治療，從而降低OPF的發(fā)生。