抗磷脂綜合征（APS）自從 1983 年被定義至今已逾 30 余年，其臨床特點已經(jīng)定義非常明確，包括動靜脈的同時累及并形成血栓，復(fù)發(fā)性妊娠丟失，也間中可見引起血小板減少的病例。除了以上典型臨床表現(xiàn)，APS 患者血清往往存在抗磷脂抗體（aPL），包括狼瘡抗凝物（LAC）、中高滴度抗心磷脂抗體（aCL）或抗β2-糖蛋白 1 抗體（aβ2 GP1）陽性。

　　然而，APS 的定義并不能完全滿足臨床需要和解決臨床問題?，F(xiàn)實中，患者有典型的動靜脈血栓、復(fù)發(fā)性妊娠丟失、不明原因血小板減少，但是血清 aPL 抗體卻呈陰性，使得臨床中在面對類似的患者時，常在 APS 診斷與不診斷、治療與不治療之間搖擺不定、猶豫不決。

　　于是，有學(xué)者提出了「血清陰性抗磷脂綜合征（seronegative APS）」的假說，該假說的提出，參考了最初的「血清陰性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎」。最初，風(fēng)濕免疫科醫(yī)生發(fā)現(xiàn)有部分臨床呈典型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）表現(xiàn)的患者，血清類風(fēng)濕因子陰性，于是提出了血清陰性 RA 的說法。后來又因為存在一些抗核抗體陰性的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，又有了「血清陰性狼瘡」的說法?？v觀風(fēng)濕免疫疾病譜發(fā)現(xiàn)發(fā)展的過程，似乎血清陰性 APS 的提出也在情理之中。

　　那么，如何理解血清陰性 APS？至少有四種情況應(yīng)該被考慮到：

　　首先，應(yīng)批判性考慮 APS 的診斷是否錯誤？患者是否合并了其他的凝血障礙性疾??？

　　其次，應(yīng)考慮是否由于實驗室技術(shù)的問題，未能檢測出實際上存在的 aPL。

　　再次，是否存在其他除 LAC、aCL、aβ2 GP1 以外的暫時未知的 aPL？

　　最后，應(yīng)考慮最初存在 aPL 后隨著病程推進抗體陰轉(zhuǎn)了。

　　對于血清陰性的患者，診斷 APS，確實應(yīng)該慎之又慎。筆者就有一例系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并妊娠丟失患者，血清 aPL 抗體全陰，一度懷疑血清陰性 APS 的可能性，盡管如此，始終不敢放松警惕，循著零星指標(biāo)異常追蹤蛛絲馬跡，最終診斷合并遺傳性低纖維蛋白原血癥，該病可引起孕早期妊娠丟失。幸好沒放棄，沒讓血清 APS 背鍋。對于該病，定期輸注纖維蛋白原有很大可能可以避免妊娠丟失的發(fā)生。

　　實驗室技術(shù)問題也是應(yīng)該被重點考慮的。已經(jīng)有不少研究，將血清陽性 APS 和考慮血清陰性 APS 的患者進行常規(guī) aPL 方法及非常規(guī) aPL 方法檢測。結(jié)果表明，絕大多數(shù)血清陽性 APS 患者至少也有一項非常規(guī)檢測方法為陽性，血清陰性 APS 患者常規(guī)檢測方法均為陰性，但非常規(guī)檢測方法陽性率為 10%-54%。常規(guī)檢測 aPL 的 IgG/IgM 亞型，近年研究表明不少為 IgA 亞型陽性，還有一些其他結(jié)構(gòu)域抗體，如β2 GP1 結(jié)構(gòu)域 I 抗體（anti-DI），這些都不是常規(guī)檢測的方法?？赡軐?dǎo)致了「血清陰性 APS」的發(fā)生。

　　近年來，科學(xué)研究的發(fā)展，確實發(fā)現(xiàn)了一些除 LAC、aCL、aβ2 GP1 以外的與 APS 相關(guān)的抗體。如抗 PE 抗體，抗磷脂質(zhì) PA、PS、PI 抗體，前面說的β2 GP1 抗 DI 抗體，抗膜聯(lián)蛋白/心磷脂復(fù)合物抗體，抗 PT 抗體，IgA 亞型 aCL 和 IgA 型 aβ2 GP1 抗體。研究已證實以上抗體與 APS 發(fā)生密切相關(guān)，但臨床中并未常規(guī)檢測。所以，對于血清陰性 APS，我們應(yīng)考慮到存在除 LAC、aCL、aβ2 GP1 以外的其他抗體存在的可能性。

　　臨床中，APS 患者，起初 aPL 陽性，隨著病程推進 aPL 陰轉(zhuǎn)的病例也并不少見。因此，對于典型 APS 表現(xiàn)但 aPL 陰性的患者，確實應(yīng)當(dāng)考慮到前期 aPL 陽性，檢測時已陰轉(zhuǎn)的可能。

　　綜上所述，對于血清陰性，但臨床符合典型 APS 表現(xiàn)的患者，首先應(yīng)排除是否合并了其他的凝血障礙性疾病，如有實驗室條件，應(yīng)進一步使用非常規(guī)方法進行 aPL 檢測，也應(yīng)檢測已知的除 LAC、aCL、aβ2 GP1 以外的其他與 APS 相關(guān)的抗體。

　　2015 年發(fā)表在 Nature Reviews|Rheumatology 上的一篇基于循證醫(yī)學(xué)的專家綜述則認(rèn)為，對于臨床符合典型 APS 表現(xiàn)，但血清陰性的患者（也包括 aPL 持續(xù)轉(zhuǎn)陰患者），不管是以血栓性事件為表現(xiàn)還是以產(chǎn)科事件為表現(xiàn)，都應(yīng)按確診的 APS 進行管理和治療。

　　綜上所述，對于血清陰性但臨床典型符合 APS 的患者，筆者的建議是首先應(yīng)排除是否合并了其他的凝血障礙性疾病（如筆者舉例的遺傳性低纖維蛋白原血癥），在排除了可排除的其他凝血障礙性疾病后，可結(jié)合臨床醫(yī)生判斷考慮按照血清陰性 APS 給予相應(yīng)的治療——至于治療強度和力度，目前暫無基于臨床研究的可依的循證證據(jù)指引。