1.雌激素及其來源

　　雌激素是一種具有廣泛生物活性類固醇激素，主要以17β-雌二醇（E2）、雌素酮（E1）、雌酚等形式存在，與雌激素受體結合后可產(chǎn)生多種生理作用。其中E2發(fā)揮主要作用，E1只有E2約1/4 的功效。芳香化酶是雌激素的主要合成酶，通過其芳香化作用，雄烯二酮和睪酮可分別轉化為E1和E2（圖1）。其中E1還可在類固醇脫氫酶HSD17B1的作用下轉化為E2。

　　絕經(jīng)前女性體內(nèi)的雌激素主要來源于卵巢，由卵巢分泌的雌激素進入血液形成循環(huán)雌激素從而在遠端靶點，如子宮、血管、骨、心臟和腦等部位發(fā)揮調節(jié)或營養(yǎng)作用。在女性月經(jīng)周期中，血液中的循環(huán)E2水平具有波動性，在排卵期可達峰值；而嚙齒類動物的E2高峰在發(fā)情期。然而，隨著女性進入圍絕經(jīng)期，卵巢功能逐步衰退，循環(huán)雌激素水平急劇下降。在絕經(jīng)過度期間，血清E2水平可降低85%-90%，E1水平可降低65%-75%。這種循環(huán)雌激素水平的迅速下降可誘導多種疾病的發(fā)生，如高血壓、心肌缺血、腦中風等心腦血管疾病以及骨性關節(jié)炎、骨質疏松等骨代謝相關疾病。

　　除卵巢外，一些性腺外的位點也可成為雌激素的來源。在女性絕經(jīng)后，卵巢停止或只分泌極少量的雌激素，內(nèi)分泌已不再是雌激素的主要來源。然而，一些非性腺的器官或組織卻以旁分泌或自分泌的形式合成雌激素并在局部發(fā)揮作用。已知的這類位點包括乳腺中的脂肪間充質干細胞、成骨細胞、軟骨細胞、血管內(nèi)皮細胞、動脈平滑肌細胞及大腦中的某些位置。這些非性腺細胞源性的雌激素不僅可在局部作用，而且還能進入血液循環(huán)，故這時循環(huán)雌激素水平已不再是體內(nèi)雌激素生物活性的主要影響因素，而是非性腺細胞源性雌激素濃度的間接的反映。

　　2.雌激素與骨代謝

　　大部分女性開始出現(xiàn)快速的骨丟失都是和絕經(jīng)期相關的，這被認為是由于卵巢功能衰退引起雌激素分泌減少所導致，可進一步發(fā)展為骨質疏松癥。骨骼的健康是骨形成和骨破壞同時存在、動態(tài)平衡的結果，骨形成由成骨細胞的活性決定而骨破壞由破骨細胞控制。一旦這種平衡被打破，骨破壞能力大于骨形成能力時就會導致骨丟失或骨質疏松。絕經(jīng)后女性的骨吸收增加90%而骨形成只增加45%，這其中的差異直接導致了骨丟失的加速。

　　雌激素與破骨細胞

　　雌激素可通過RANKL/RANK/OPG途徑作用于破骨細胞，從而影響骨代謝。雌激素缺乏可使細胞因子如INF-α、IL-1 α等破骨細胞的前體表達上調，增加骨微環(huán)境中的RANKL活性。RANKL可激活破骨細胞前體細胞表面的RANK受體，刺激破骨細胞的分化和成熟。骨保護素（OPG）作為一種保護因素，可競爭性的與RANKL相結合，減少RANK激活的 破骨細胞活性，從而起到防止骨破壞的作用。雌激素缺乏可增加RANKL在骨髓基質細胞、前破骨細胞、T淋巴細胞和B淋巴細胞中的表達，激活破骨細胞、抑制破骨細胞的凋亡，并使成骨細胞分泌的OPG減少，從而導致骨穩(wěn)態(tài)失衡和骨丟失。

　　雌激素與成骨細胞

　　通常認為雌激素可抑制成骨細胞凋亡， 促進骨形成。研究發(fā)現(xiàn)，17β-雌二醇可激活Grp78 依賴的ERK1/2-TF II I信號通路，保護成骨細胞MC3T3-E1抵抗內(nèi)質網(wǎng)誘導的凋亡。還有研究發(fā)現(xiàn)植物雌激素如葛根素也可促進成骨細胞的增殖、分化和礦化，呈劑量依賴性。

　　雌激素與骨髓間充質干細胞

　　雌激素可通過與ER-α結合﹝12﹞或激活Wnt/β Catenin 信號通路使骨髓間充質干細胞（BMSCs）向成骨細胞方向分化。此外，有研究者用含有17β-雌二醇的成骨誘導液培養(yǎng)骨質疏松患者的BMSCs時發(fā)現(xiàn)不僅成骨細胞標志物Runx2和Osterix水平明顯增高，ICI-182780（一種雌激素受體拮抗劑）也幾乎被完全阻斷；而Notch信號通路的標志物Notch 1和Jagged 1的表達水平明顯上調，說明17β-雌二醇可通過激活人類BMSCs中Notch信號通路從而使其向成骨分化，此過程呈配體依賴性。

　　其 他

　　雌激素的缺乏可導致骨吸收的增加，引起腎排泄鈣的增加，同時降低腸道對鈣的重吸收，降低骨形成。此外，女性絕經(jīng)后甲狀旁腺機能亢進，甲狀旁腺素分泌增加，導致骨轉換增加。對此，研究發(fā)現(xiàn)17β-雌二醇可促進甲狀旁腺素（PTH）和cAMP刺激ERα活性，抑制成骨細胞細中OPG/RANKL mRNA的表達，從而對骨形成發(fā)揮正性調節(jié)作用。雌激素水平的降低還可導致生長因子的旁分泌減少，生長激素（GH）和胰島素樣生長因子1（IGF-1）水平的降低可使骨形成水平降低。

　　3.雌激素替代療法（ERT）在骨質疏松中的應用

　　骨質疏松是一種由骨重建過程失衡導致，以骨密度下降、骨微觀結構破壞為主要特征的全身性骨代謝疾病。有證據(jù)顯示女性的骨丟失開始于絕經(jīng)前2-3年，隨著雌激素分泌的不斷減少在絕經(jīng)后加劇，這個過程將持續(xù)5-10年。ERT是一種通過抑制破骨細胞活性防治女性絕經(jīng)后骨質疏松的治療方法，臨床應用數(shù)十年，其主要適應癥為中、重度絕經(jīng)后綜合征，如血管舒縮癥狀和陰道萎縮。Wells和cols將57個隨機雙盲臨床試驗進行薈萃分析，評估ERT對絕經(jīng)后女性的影響，結果顯示，與安慰劑組相比，雌激素在維持和增加骨密度（BMD）方面更加有效；終止雌激素治療后出現(xiàn)的骨丟失與絕經(jīng)早期類似。此外，ERT還可降低椎體骨折的風險。

　　然而，長期ERT帶來的副作用可能導致某些疾病的發(fā)病風險升高，如中風和靜脈栓塞事件等，而長期使用雌激素或孕激素的女性乳腺癌的發(fā)病率也有所上升。也有部分研究結果與之相反，如子宮全切術后的女性單獨使用雌激素可使侵潤型乳腺癌的發(fā)病率降低23%。

　　4.小 結

　　雌激素是維持骨代謝平衡的重要物質之一，雌激素缺乏可引起骨代謝失衡，導致骨量減少或骨質疏松。雌激素可以通過多種途徑影響骨代謝。絕經(jīng)是骨質疏松發(fā)病的重要的危險因素，絕經(jīng)后婦女卵巢功能衰退，循環(huán)雌激素水平急劇下降，導致以高轉換型為主的骨質疏松。但臨床事實是并非所有絕經(jīng)后女性都會罹患該病，其中非性腺源性的雌激素是否在局部發(fā)揮作用，通過何種途徑，以及對于出現(xiàn)絕經(jīng)后骨內(nèi)環(huán)境紊亂的患者使用長期激素替代療法的可行性等，尚有待進一步研究。