專題筆談│生理性蛋白尿與病理性蛋白尿的界定！

　　正常尿中有少量蛋白，一般≤150mg/24h，或≤4mg/（m2·h）［1］，當(dāng)尿蛋白含量＞150mg/24h，或＞4mg/（m2·h），蛋白定性試驗(yàn)陽(yáng)性反應(yīng)即稱為蛋白尿。鑒于小兒留24h尿有困難，也可測(cè)隨意1次尿蛋白/肌酐比值觀察尿蛋白程度，此比值（以mg/mg計(jì)）≤0.2為正常尿液［2］。蛋白尿作為腎臟病常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)之一，是被廣泛認(rèn)可的腎臟病的分子水平標(biāo)記物，同時(shí)也是腎臟病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［3］。持續(xù)性蛋白尿會(huì)造成慢性腎?。–KD）的進(jìn)展，且蛋白尿水平與慢性腎衰竭進(jìn)展速度密切相關(guān)，因此，控制蛋白尿也就成為CKD治療的重要環(huán)節(jié)［4］。然而，僅尿蛋白陽(yáng)性并不等于有需要即刻治療的腎實(shí)質(zhì)病變，蛋白尿還有生理性和病理性之分，所以，對(duì)蛋白尿性質(zhì)的仔細(xì)甄別在臨床工作中是非常重要的。本文將對(duì)生理性和病理性蛋白尿鑒別思路及隨訪進(jìn)行闡述。

　　1蛋白尿分類

　　蛋白尿的分類形式多樣，目前看較為經(jīng)典的分類方式包括以下幾種［2］。

　　1.1蛋白尿的性質(zhì)分類分為生理性蛋白尿和病理性蛋白尿。所謂“生理性”蛋白尿指在發(fā)熱、劇烈運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)的一過(guò)性蛋白尿，患者腎臟無(wú)器質(zhì)性病變；而病理性蛋白尿則是腎臟有器質(zhì)性病變?cè)斐傻牡鞍啄颍话愣酁槌掷m(xù)性蛋白尿。診斷“生理性”蛋白尿要特別慎重，因?yàn)槟I臟器質(zhì)性病變?cè)缙谝部梢杂蓄愃频谋憩F(xiàn)，長(zhǎng)期對(duì)患者進(jìn)行隨訪還是非常必要的［5］。

　　1.2蛋白尿的來(lái)源分類腎小球性蛋白尿、腎小管性蛋白尿、溢出性蛋白尿、分泌性及組織性蛋白尿。

　　1.3蛋白程度分類輕度蛋白尿：尿蛋白含量＜0.5g/24h；中度蛋白尿：尿蛋白含量0.5～2.0g/24h；重度蛋白尿：＞2.0g/24h。

　　1.4蛋白尿的選擇性分類分為選擇性蛋白尿和非選擇性蛋白尿。腎小球?yàn)V過(guò)膜對(duì)蛋白質(zhì)分子量大小有選擇性濾過(guò)，當(dāng)尿中有少量大分子蛋白質(zhì)排出時(shí)，為選擇性蛋白尿；當(dāng)尿中有大量大分子蛋白質(zhì)排出時(shí)，為非選擇性蛋白尿［5-6］。

　　2生理性蛋白尿

　　生理性蛋白尿指完全沒(méi)有疾病的癥狀和其他表現(xiàn)，蛋白尿?yàn)槲┮话Y狀的狀態(tài)，可分為功能性蛋白尿及體位性蛋白尿。生理性蛋白尿定性一般不超過(guò)（+），定量常＜0.5g/24h，多見(jiàn)青少年［2］。

　　2.1功能性蛋白尿指機(jī)體由于劇烈運(yùn)動(dòng)、發(fā)熱、低溫刺激、精神緊張、交感神經(jīng)興奮等所致的暫時(shí)性、輕度蛋白尿。在臨床中頗為常見(jiàn)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，在青年人其發(fā)生率可達(dá)5%。功能性蛋白尿本身無(wú)需處理，但應(yīng)注意與腎臟疾病所致病理性蛋白尿相區(qū)別。短暫的循環(huán)變化可能是造成功能性蛋白尿的主要原因。誘發(fā)因素消失，尿蛋白也迅速消失。其中以熱性蛋白尿、運(yùn)動(dòng)性蛋白尿最為重要。

　　2.1.1熱性蛋白尿在急性熱病的早期出現(xiàn)的蛋白尿，隨著發(fā)熱減輕而消失。除蛋白尿外，尿中還可有白細(xì)胞、上皮細(xì)胞和管型，但紅細(xì)胞較少見(jiàn)。尿蛋白量一般較少，＜0.5g/24h。尿蛋白組成成分的特點(diǎn)是球蛋白增加，蛋白電泳中白蛋白/球蛋白比值縮小，α2球蛋白明顯增加。這是由于在發(fā)熱性疾病時(shí)，血中α2球蛋白增加，并從通透性增強(qiáng)的腎小球?yàn)V出所致。

　　2.1.2運(yùn)動(dòng)性蛋白尿健康人在劇烈運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)的一過(guò)性蛋白尿。這種功能性蛋白尿持續(xù)的時(shí)間與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度相關(guān)，通常在24h內(nèi)消失，激烈而長(zhǎng)時(shí)間的運(yùn)動(dòng)（如馬拉松等）所引起的蛋白尿可持續(xù)1～3周，甚至3周以上，有時(shí)伴有輕度的血尿和管型尿，一般不引起腎實(shí)質(zhì)障礙，尿內(nèi)增加的蛋白質(zhì)以白蛋白占主要成分。運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度大時(shí)，分子質(zhì)量較大的球蛋白相對(duì)地增加［7］。

　　雖然運(yùn)動(dòng)性蛋白尿存在著缺血、腎毛細(xì)血管壁屏障作用或腎組織結(jié)構(gòu)的變化、腎單位出現(xiàn)急性損害等可能原因，但這種情況都是短暫的，不存在持久的病理變化基礎(chǔ)［8］。

　　2.2體位性蛋白尿或直立性蛋白尿是指由于直立體位或腰部前突時(shí)引起的蛋白尿。發(fā)生機(jī)制可能與直立時(shí)左腎靜脈受壓（即胡桃?jiàn)A現(xiàn)象），或直立時(shí)腎的位置下移，使腎靜脈扭曲而至腎臟處于淤血狀態(tài)以及淋巴、血流受阻有關(guān)［9-11］，并有報(bào)道胡桃?jiàn)A現(xiàn)象是青少年直立性蛋白尿主要原因之一［12］。本癥常見(jiàn)于青春期青少年，占兒童和青少年的2%～5%，尤其是體型瘦長(zhǎng)者，通常尿蛋白＜1.0g/d，＞2.0g/d者罕見(jiàn)［5］。其預(yù)后良好，隨訪20年大約有80%以上尿蛋白消失，部分雖有尿蛋白持續(xù)存在，但血壓、腎功能正常［13］。

　　體位性蛋白尿有時(shí)被分類于生理性蛋白尿之外。許多學(xué)者認(rèn)為，體位性蛋白尿仍有可能隱藏著器質(zhì)性腎臟病的背景。根據(jù)其出現(xiàn)時(shí)間的不同，又可區(qū)分為“一過(guò)性”（間歇性）及“固定再現(xiàn)性”兩類。前者只是暫時(shí)性，變換體位后有時(shí)出現(xiàn)、有時(shí)不出現(xiàn)。后者每逢體位改變即可出現(xiàn)，這種情況甚至可持續(xù)5～10年以上。目前大多認(rèn)為間歇性直立性蛋白尿?qū)儆诠δ苄哉呔佣?，而固定性直立性蛋白尿有可能包括一部分極早期或輕型的腎小球疾?。?4］。Berns等［15］早在1986年就曾報(bào)道過(guò)直立性蛋白尿發(fā)展為局灶性腎小球硬化癥的病例，需要臨床上高度重視。

　　3病理性蛋白尿

　　主要是腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管重吸收障礙的結(jié)果。其特點(diǎn)常為持續(xù)性的，蛋白量較多。且常伴有紅細(xì)胞尿、白細(xì)胞尿、管型尿及相應(yīng)臨床表現(xiàn)?？煞譃槟I前性、腎性、腎后性蛋白尿［2］。

　　3.1腎前性蛋白尿多為溢出性蛋白尿，是由于血液流經(jīng)腎臟前的疾病引起，例如多發(fā)性骨髓瘤、骨骼肌嚴(yán)重?fù)p失、急性溶血等，這些疾病導(dǎo)致尿中出現(xiàn)大量低分子量蛋白。如本-周蛋白、肌紅蛋白及血紅蛋白。

　　3.2腎性蛋白尿見(jiàn)于腎小球或腎小管疾病。（1）腎小球性蛋白尿：是因炎癥、中毒等原因?qū)е聻V過(guò)孔徑或電荷屏障破壞，出現(xiàn)通透性增加至血漿蛋白大量濾出，其中70%～80%是白蛋白大量進(jìn)入Bowman囊，超過(guò)近端腎小管對(duì)蛋白質(zhì)的重吸收所致蛋白尿，以白蛋白為主，尿蛋白含量常≥2g/24h或≥40mg/（m2·h）；（2）腎小管性蛋白尿：是近曲小管對(duì)低分子量蛋白重吸收功能減退而致的蛋白尿，以β2微球蛋白、α1微球蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白、溶菌酶等增多為主，一般尿蛋白含量較低，常＜2g/24h或＜40mg/（m2·h）；（3）混合性蛋白尿：腎小球與腎小管同時(shí)受累導(dǎo)致的蛋白尿，尿中低分子量和中分子量蛋白同時(shí)增多，甚至可見(jiàn)大分子免疫球蛋白；（4）組織性蛋白尿：是腎小管代謝和腎組織破壞分解產(chǎn)生的蛋白，由于炎癥等因素導(dǎo)致此類蛋白排出增多形成的蛋白尿，見(jiàn)于重度腎小管炎癥。

　　3.3腎后性蛋白尿尿中混有多量血、膿、黏液等成分導(dǎo)致尿蛋白定性陽(yáng)性，主要見(jiàn)于泌尿道炎癥、結(jié)石、腫瘤、損傷出血等，一般不伴有腎臟本身?yè)p害。

　　4生理性和病理性蛋白尿界定思路

　　首先，要確認(rèn)蛋白尿的存在，首次尿檢查發(fā)現(xiàn)蛋白尿陽(yáng)性者，應(yīng)連續(xù)1～2次復(fù)查，當(dāng)復(fù)查仍為陽(yáng)性，則應(yīng)安排留取24h尿標(biāo)本作尿蛋白定量。當(dāng)明確為蛋白尿后再結(jié)合病史、癥狀體征、各類輔助檢查結(jié)果包括尿蛋白量、尿蛋白組成成分等方面，作出生理性或病理性蛋白尿的鑒別。整體上要先確認(rèn)病理性的蛋白尿，之后在排他的基礎(chǔ)上提出生理性蛋白尿意見(jiàn)，并結(jié)合各種類型特點(diǎn)確定分類，最后通過(guò)隨訪來(lái)進(jìn)一步確證。通常病理性蛋白尿具有尿蛋白量大、持續(xù)性、伴隨癥狀、檢查陽(yáng)性結(jié)果多、預(yù)后較差等特點(diǎn)，而生理性蛋白尿一般尿蛋白量小、一過(guò)性或間歇性、伴隨臨床表現(xiàn)缺乏、預(yù)后好。具體特征見(jiàn)表1。

　　4.1病理性蛋白尿的確定病理性蛋白尿較易確定，總體上有尿蛋白量大、伴隨癥狀及輔助檢查陽(yáng)性改變，結(jié)合相關(guān)疾病特點(diǎn)即可確認(rèn)。比如測(cè)定血清抗鏈球菌溶血素“O”和血清補(bǔ)體，在鏈球菌感染后腎炎常可有陽(yáng)性結(jié)果。懷疑系統(tǒng)性紅斑狼瘡等結(jié)締組織病時(shí)，狼瘡細(xì)胞、抗核抗體（特別是DNA抗體或雙鏈DNA抗體）、類風(fēng)濕因子、血清免疫復(fù)合物和血清補(bǔ)體檢查將為診斷提供資料并有助于判定疾病的活動(dòng)程度。尿蛋白定量＞50mg/（kg·d），結(jié)合低蛋白血癥、高脂血癥及水腫可確定腎病綜合征診斷；腎超聲、靜脈腎盂造影和多層螺旋CT尿路造影（CTU）可發(fā)現(xiàn)腎臟的先天異常等。病理的檢查應(yīng)該是確定腎性蛋白尿病因的金標(biāo)準(zhǔn)，各類腎臟疾病都有相應(yīng)的病理學(xué)特征，據(jù)此可以做出明確的診斷。針對(duì)蛋白尿的鑒別進(jìn)行腎活檢指征：（1）尿蛋白達(dá)腎病水平［即＞50～100mg/（kg·d）］或隨訪過(guò)程中逐步升高者；（2）由一過(guò)性或間歇性的發(fā)展至持續(xù)性者；（3）在病程隨訪中又發(fā)生血尿、水腫、高血壓等癥狀者；（4）病程中又逐步發(fā)生腎功能改變者［16］。

　　4.2生理性蛋白尿的確定總體上生理性蛋白尿應(yīng)該是個(gè)排他性診斷，多為孤立性蛋白尿的表現(xiàn)，蛋白量較少，多為一過(guò)性或間歇性過(guò)程，預(yù)后較好。

　　4.2.1功能性蛋白尿的臨床診斷條件（1）以往無(wú)腎臟病史，平素?zé)o蛋白尿。（2）腎功能檢查正常。（3）蛋白尿的出現(xiàn)都伴有一定的誘因，如發(fā)熱、運(yùn)動(dòng)、高溫作業(yè)等。誘因除去后，蛋白尿在短期內(nèi)消失。（4）蛋白尿程度一般不重。（5）臨床上在確定功能性蛋白尿之前必須排除隱匿性腎炎的可能性。隱匿性腎炎的尿蛋白量比較少，癥狀不明顯，平時(shí)可能被忽略。在發(fā)熱或運(yùn)動(dòng)等條件下，蛋白尿程度加重才得到暴露，可能被誤認(rèn)為功能性蛋白尿。但隱匿性腎炎在發(fā)熱或運(yùn)動(dòng)之后蛋白尿持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，即使一段時(shí)間內(nèi)蛋白尿定性轉(zhuǎn)為陰性，以后也會(huì)時(shí)隱時(shí)現(xiàn)。

　　4.2.2診斷體位性蛋白尿應(yīng)具備條件（1）一般健康良好、血壓不高、無(wú)心腎疾患史。（2）腎功能正常。（3）影像檢查正常。（4）尿蛋白臥位時(shí)陰性，立位時(shí)陽(yáng)性。（5）直立位試驗(yàn)陽(yáng)性（立位前弓15°5min或20°3min，或挺腹直立15min后尿蛋白出現(xiàn)陽(yáng)性）。（6）除外隱匿性腎炎。

　　5生理性蛋白尿的隨訪

　　生理性蛋白尿雖多屬于孤立性蛋白尿的范疇，卻有隱匿性腎炎的可能，特別是體位性蛋白，應(yīng)該加強(qiáng)隨訪。此型蛋白尿的預(yù)后和處理主要依照排泄蛋白質(zhì)特點(diǎn)而定，依此可分為一過(guò)性型、間歇性型、持續(xù)性型、體位性型等表現(xiàn)，根據(jù)這些特點(diǎn)提出如下隨訪建議［17］。見(jiàn)表2。

　　5.1一過(guò)性型屬于功能性蛋白尿范疇，有短暫的尿蛋白質(zhì)排泄，因從未見(jiàn)到有嚴(yán)重的后果，故不需作進(jìn)一步檢查或隨訪。

　　5.2間歇性型約50%的尿標(biāo)本有蛋白尿。常在幾年后自行消失。如24h尿蛋白排出超過(guò)正常人，應(yīng)每年隨訪血壓及尿液分析，直至尿蛋白消失。如數(shù)年后尿蛋白持續(xù)性出現(xiàn)則在定期復(fù)查時(shí)復(fù)查腎功能。

　　5.3持續(xù)性型持續(xù)性蛋白尿，根據(jù)腎穿刺活檢有多種的腎損害，預(yù)后很難一致?；罱M織標(biāo)本檢查在光學(xué)顯微鏡下＞70%為正?；蛑挥休p度的系膜增生，大約5%是間質(zhì)性腎炎，其余20%患者因腎小球損害明顯可能發(fā)展為終末期腎病。此型患者應(yīng)每年復(fù)查血壓、尿液分析、血尿素氮和血清肌酐1～2次。對(duì)確有腎損害者可作腎活檢，但不是常規(guī)檢查。

　　5.4體位性型此型患者很少發(fā)展為進(jìn)行性腎臟病。對(duì)伴有血尿或間歇性轉(zhuǎn)持續(xù)性蛋白尿者要注意，這些患者可有輕度到中度的進(jìn)行性腎臟病損害，需要長(zhǎng)期的監(jiān)視。

　　綜上，在區(qū)分生理性和病理性蛋白尿的同時(shí)，不應(yīng)滿足于生理性蛋白尿或功能性蛋白尿的診斷，應(yīng)該密切隨訪，適時(shí)行腎活檢。