專題筆談│蛋白尿與慢性腎臟?。?/p>

　　1蛋白尿的定義

　　蛋白尿是指尿中的蛋白含量超過正常范圍，一般是指尿蛋白定性為陽性；24h尿蛋白定量＞150mg或每小時＞4mg/m2；≥2歲兒童尿蛋白/肌酐（PCR）＞0.2（mg/mg），＜2歲兒童比值＞0.5。正常情況下，尿中含有極微量的蛋白。白蛋白尿是指尿中白蛋白超過正常水平，而常規(guī)的試紙法檢測卻為陰性。蛋白尿是腎臟疾病的主要標(biāo)記物之一，因此，精細(xì)測定臨床有意義的蛋白尿?qū)υ\斷和管理腎臟疾病十分重要。

　　2慢性腎臟?。–KD）蛋白尿的測定方法

　　蛋白尿的判斷現(xiàn)廣泛使用點(diǎn)尿樣進(jìn)行測定，包括PCR和尿白蛋白/肌酐（ACR）。目前，許多研究和指南指出，在預(yù)測CKD的風(fēng)險(xiǎn)上，ACR比PCR要好。但也有很多不同觀點(diǎn)，認(rèn)為在預(yù)測24h尿總蛋白上PCR比ACR要好；盡管理論上ACR在技術(shù)上占優(yōu)勢，但其存在不足，例如抗原過量，檢測費(fèi)用昂貴，在預(yù)測患者相關(guān)結(jié)果時并不更為有效，并且無法檢測非白蛋白尿。對糖尿病腎病，評估尿白蛋白比尿蛋白更有意義。對非糖尿病腎臟疾病和對普通人群篩查方面，尿白蛋白與尿蛋白的評估各有其作用［1］。各指南關(guān)于ACR與PCR選擇觀點(diǎn)不同，根據(jù)現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，ACR更適用于糖尿病腎病，而PCR更適用于非糖尿病腎病。單獨(dú)檢測ACR可能遺漏尿總蛋白肌酐比（TPCR）能檢測出的明顯高水平的非白蛋白尿，而這些漏檢者往往有更高的死亡和腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)［2］。對于兒童來說，大多數(shù)研究關(guān)注尿總蛋白分泌及隨機(jī)或晨尿PCR，對于尿白蛋白的應(yīng)用較少，故對兒童尿總蛋白定量更有意義［3］。

　　3CKD的流行病學(xué)

　　關(guān)于CKD，成人的流行病學(xué)研究較多，國內(nèi)一項(xiàng)CKD的流行病學(xué)調(diào)查中，CKD定義為估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）＜60（mL/min·1.73m2）或存在蛋白尿，該研究調(diào)查47204人，其中eGFR＜60mL/（min·1.73m2）占1.7%，有蛋白尿者占9.4%，CKD的總患病率為10.8%，由此推測中國CKD的人數(shù)為1.195億［3］。兒童相關(guān)研究偏少，2004年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組的調(diào)查顯示，91所醫(yī)院住院患兒共診斷慢性腎衰竭（CRF）1658例［內(nèi)生肌酐清除率（CCr）＜50mL/（min·1.73m2）為標(biāo)準(zhǔn)］，每年在住院的泌尿系統(tǒng)疾病患兒中所占比例為0.72%～1.75%，平均1.31%，呈逐漸上升趨勢，主要發(fā)病年齡在學(xué)齡兒童階段，其原發(fā)病因以后天獲得性腎小球疾病為主［4］。北美、意大利、歐洲、澳大利亞等地也做過相關(guān)研究，但多集中在腎損傷晚期或僅限于小部分人群，對比國內(nèi)，國外兒童CKD發(fā)病率為（15.0～74.7）/106，主要原因?yàn)橄忍煨阅I臟及泌尿系畸形（CAKUT）和遺傳性腎病［5］。

　　4CKD與白蛋白尿

　　通常用尿白蛋白分泌率（AER）或ACR評估CKD的尿蛋白。目前研究發(fā)現(xiàn)，尿白蛋白可以用于監(jiān)測腎損害（如高血壓腎損害、糖尿病腎損害）與心血管疾病等［6-7］。尿白蛋白正常水平在成人研究較多，而兒童研究很少。Rademacher等［8］分析了多項(xiàng)研究，平均AER值為2～6μg/min，隨年齡增加而上升，第95百分位AER值變化大，為4.5～28.0μg/min；＞6歲兒童ACR平均值為8～10mg/g。在原發(fā)性高血壓青少年，ACR可預(yù)測左心室體積指數(shù)；在用氫氯噻嗪與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）藥物治療1年后，ACR下降，并且ACR改變可預(yù)測左心室體積指數(shù)的改變［9-10］。肥胖兒童ACR比正常兒童高，而在肥胖兒童中，空腹血胰島素增高、糖耐量降低或高膽固醇血癥者ACR較高。對糖尿病兒童，尿微量白蛋白可作為預(yù)測糖尿病腎病的指標(biāo)。一項(xiàng)10年的隨訪研究中，26%（135例）的I型糖尿病兒童有微量白蛋白尿（持續(xù)性微量白蛋白尿65例，間斷性17例，短暫性53例）；糖尿病持續(xù)時間、平均糖化血紅蛋白A1c水平在持續(xù)性微量白蛋白尿組最高［11］。因?yàn)橄铝性蛟贑KD中關(guān)注點(diǎn)由蛋白尿轉(zhuǎn)向白蛋白尿：（1）白蛋白是尿蛋白的主要組成部分，近期推薦白蛋白定量代替總蛋白定量來測定尿蛋白；（2）近年流行病學(xué)數(shù)據(jù)證明了尿白蛋白定量與腎臟及心血管病變風(fēng)險(xiǎn)的聯(lián)系；（3）最新指南中白蛋白尿水平是慢性腎臟病分級的依據(jù)之一。

　　5蛋白尿與CKD的定義、分級

　　2012年腎臟病改善全球預(yù)后組織（KDIGO）指南將CKD定義為持續(xù)3個月以上的影響健康的腎臟結(jié)構(gòu)及功能的異常，判定標(biāo)準(zhǔn)為：1個及以上的腎臟損害標(biāo)記物或GFR下降。與2002年KDOQI指南相比，突出了病因及蛋白尿水平的地位，當(dāng)AER≥30mg/24h或ACR≥30mg/g（3mg/mol）時即符合診斷。進(jìn)一步依據(jù)AER（＜30mg/24h，30～300mg/24h，＞300mg/24h）及ACR（＜3mg/mol，3～30mg/mol，＞30mg/mol，或＜30mg/g，30～300mg/g，＞300mg/g）將CKD分為A1、A2、A3共3級。簡單分為3級是從臨床簡易度出發(fā)，結(jié)合尿蛋白分級、病因與GFR可評估和預(yù)測CKD的進(jìn)展與預(yù)后，須指出，每類中不同水平的蛋白尿危險(xiǎn)度及預(yù)后不同，須進(jìn)一步完善定量及評估，且必須考慮到腎病水平蛋白尿的特殊性。

　　由于兒童尿白蛋白分泌受年齡、性別、種族、青春期狀態(tài)多因素的影響，迄今為止，大多數(shù)研究仍關(guān)注尿總蛋白分泌及隨機(jī)或晨尿PCR，對于尿白蛋白的研究較少，故對兒童CKD，尿總蛋白定量更方便實(shí)用，仍推薦使用總蛋白測定分級。2歲以上，A1級：PER＜150mg/24h，PCR＜15mg/mol或＜150mg/g；A2級：PER150～500mg/24h，PCR15～50mg/mol或50～500mg/g；A3級：PER＞500mg/24h，PCR＞50mg/mol或＞500mg/g。而＜6月齡至2歲兒童，PER＞4mg/（m2·h）或＞150mg/（m2·d）為CKD參考標(biāo)準(zhǔn)。

　　6蛋白尿與CKD進(jìn)展及預(yù)后

　　蛋白尿通過足細(xì)胞骨架重塑、激活內(nèi)吞受體途徑、活化補(bǔ)體、激活腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）、上調(diào)趨化因子和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等作用機(jī)制加速CKD的進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，腎小球毛細(xì)血管壓力的增高可直接損傷腎小球細(xì)胞［12］，也可以通過抑制nephrin表達(dá)導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ生成過多，損傷腎小球?yàn)V過屏障［13］，造成蛋白漏出增多，腎小球及腎小管“蛋白過載”。而足細(xì)胞暴露于過載的蛋白中，TGF-β表達(dá)增加，促進(jìn)系膜細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化，加速腎小球硬化［14］；腎小管“蛋白過載”引起小管細(xì)胞釋放細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子、血管活性分子，造成間質(zhì)炎癥細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)膠原、纖維連接蛋白等異常累積，最終導(dǎo)致間質(zhì)纖維化［15-16］。另外，腎小球?yàn)V過功能的損傷促使補(bǔ)體因子進(jìn)入Bowman囊和小管腔，小管細(xì)胞自身也能合成補(bǔ)體因子，這些因子可引起細(xì)胞毒性、促炎性反應(yīng)、致纖維化作用［14］。總之，濾過屏障的受損和血漿蛋白的漏出是慢性腎臟病產(chǎn)生蛋白尿的原因，漏出的血漿蛋白可造成腎小管間質(zhì)纖維化，在腎小球沉積可加速腎小球硬化。

　　與成人不同，關(guān)于兒童CKD進(jìn)展與預(yù)后危險(xiǎn)因素的研究較少。早期Wingen等［17］通過一項(xiàng)前瞻性的多中心隨機(jī)研究，觀察2～18歲CRF兒童低蛋白攝入與疾病進(jìn)展的關(guān)系，證實(shí)基線水平蛋白尿是肌酐清除率變化的最重要的獨(dú)立預(yù)測因素。有學(xué)者通過研究非腎小球源性腎功能衰竭的肌酐清除率和腎生存率，證實(shí)基礎(chǔ)PCR更低的兒童遠(yuǎn)期肌酐清除率下降越慢，5年內(nèi)的腎生存率越高［18］。Wong等［19］通過CKD研究橫斷面數(shù)據(jù)，證實(shí)在去除了年齡、種族、基礎(chǔ)代謝率、病因、RAS拮抗劑應(yīng)用等因素后，CKD患兒尿PCR每增高14%，GFR平均下降10%。在另一項(xiàng)研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，非腎小球源性及腎小球源性CKD患兒，如果PCR＞2（腎病水平蛋白尿），進(jìn)展到腎臟終末事件（50%下降或腎臟替代治療）的時間更短［20］。

　　蛋白尿與CKD病程中心血管事件的發(fā)生有密切關(guān)系，蛋白尿不僅是CKD進(jìn)展的影響因素，而且是心血管并發(fā)癥出現(xiàn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［7，21］。Irie等［22］的一項(xiàng)成人患者10年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，有蛋白尿合并高肌酐或GFR下降的患者，心血管疾?。–VD）的死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加；Nagata等［6］通過分

　　析39405例入組者的尿蛋白、GFR與心血管病事件，證實(shí)尿蛋白能增加心血管病死亡風(fēng)險(xiǎn)，且同時有蛋白尿與GFR＜45mL/（min·1.73m2）者，比單獨(dú)有蛋白尿或GFR下降，心血管死亡事件風(fēng)險(xiǎn)高4.5倍。

　　指南推薦應(yīng)用CAG（病因、尿白蛋白、腎小球?yàn)V過率）來預(yù)測CKD預(yù)后。在腎移植病例中，不同的研究都證實(shí)了任何時間、任何水平的蛋白尿都與移植物的不良存活有關(guān)：Roodnat等［23］在一項(xiàng)722例的研究中發(fā)現(xiàn)，移植后1年，＞0.2g/L的蛋白尿與移植物的不良存活有關(guān)；有學(xué)者也發(fā)現(xiàn)移植后1年，＞0.5g/d的蛋白尿與移植物的不良存活相關(guān)，且蛋白尿水平越高，不良存活風(fēng)險(xiǎn)越高。其他的相關(guān)研究也有類似發(fā)現(xiàn)［24-26］。在IgA腎病研究中，有研究發(fā)現(xiàn)，少量的蛋白尿［＜0.5g/（d·1.73m2）］預(yù)后較好，385例IgA腎病患者中，106例少量蛋白尿，隨訪15年無一例進(jìn)展到CKDⅢ期及以上［27］；而Kamei等［28］發(fā)現(xiàn)，隨訪期蛋白尿水平與預(yù)后有密切關(guān)系，但即使嚴(yán)重的蛋白尿，沒有低蛋白血癥，在許多年內(nèi)也不會進(jìn)展為終末期腎臟病（ESRD），同樣中量及少量蛋白尿患者預(yù)后較好。

　　7蛋白尿與CKD的治療

　　CKD早期無特異性治療，目前阻止CKD進(jìn)展主要研究集中在降低尿蛋白及其相關(guān)血壓控制。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（ARBs）被證明是最有效的治療方法。在早期雷米普利在腎臟病中的功效（theramiprilefficacyinnephropathy）研究中，ACEI類藥物雷米普利與安慰劑相比，將非糖尿病腎病患者的GFR下降及進(jìn)展到終末期腎?。‥SRD）的比率減少了一半，并且顯著地降低了患者的尿蛋白水平［38］，需注意的是，ACEI類藥物的腎臟保護(hù)作用是時間依賴的，至少在持續(xù)用藥5年后，GFR的下降比率逐漸改善至每年1mL/（min·1.73m2）。雷米普利腎病治療研究的分析顯示，ACEI治療應(yīng)被應(yīng)用于所有蛋白尿相關(guān)的慢性腎病，不論腎功能水平如何。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，早期應(yīng)用［GFR＞50mL/（min·1.73m2）］能最大限度地保護(hù)腎臟，并且在GFR10～30mL/（min·1.73m2）時，腎臟保護(hù)作用仍存在，即使GFR接近需要腎臟替代水平，也不需停藥。但Kent等［29］發(fā)現(xiàn)，ACEI治療對尿蛋白＜500mg/d的患者無益，Ruggenenti等［30］的研究也有類似發(fā)現(xiàn)。

　　越來越多的研究關(guān)注ACEI與ARBs聯(lián)合用藥。ACEI與ARBs聯(lián)合用藥能更有效地抑制RAS，聯(lián)合應(yīng)用比單一應(yīng)用能更有效地降低尿蛋白［31］。早期多個動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)ACEI與ARBs聯(lián)用能更好地降低尿蛋白，阻止甚至逆轉(zhuǎn)腎小球硬化、腎小管纖維化、血管損傷。一項(xiàng)24例非糖尿病CKD患者的隨機(jī)交叉研究發(fā)現(xiàn)，足量的貝那普利、纈沙坦單用與半量的兩藥聯(lián)用，聯(lián)用的降蛋白作用更強(qiáng)，且在6年的隨訪中，聯(lián)合用藥患者的GFR下降明顯減慢。最近他汀類通過雙重阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)治療慢性蛋白尿腎病試驗(yàn)顯示，在186例慢性蛋白尿相關(guān)腎病患者中，聯(lián)合應(yīng)用貝那普利與纈沙坦比單用貝那普利能更大程度地降低尿蛋白，并且能降低遠(yuǎn)期CVD的風(fēng)險(xiǎn)［32］。而關(guān)于聯(lián)合用藥的益處與安全性的平衡亦值得關(guān)注。替米沙坦單用與聯(lián)合雷米普利全球終點(diǎn)試驗(yàn)研究分析了25620例動脈粥樣硬化和糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥引起了更多的終末事件：如透析、腎移植、血肌酐升高、死亡。而退伍軍人糖尿病相關(guān)腎病研究對比了單用ARBs和聯(lián)合用藥，此研究卻因?yàn)槁?lián)合用藥導(dǎo)致的急性腎損傷、高鉀血癥高發(fā)生率而終止［33］。聯(lián)合用藥的最大影響是相關(guān)的血流動力學(xué)變化。最近Palmer等［34］的一項(xiàng)Meta分析指出，不論單用或聯(lián)合使用ACEI與ARBs，都是最有效的防止CKD進(jìn)展至ESRD的方法，但是必須平衡潛在的高血鉀與急性腎功能損傷風(fēng)險(xiǎn)。

　　8結(jié)語

　　兒童CKD的發(fā)生率逐年增高，關(guān)于CKD的研究也越來越多，對于CKD患兒來說，應(yīng)盡可能明確診斷，評估病情，提早干預(yù)，延緩進(jìn)展，減輕個人及社會的負(fù)擔(dān)。尿蛋白是慢性CKD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素及預(yù)測指標(biāo)，可加劇CKD的進(jìn)展，引起心血管等事件發(fā)生。ACEI及ARBs類藥物通過對尿蛋白的影響可有效減緩CKD的進(jìn)展，減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。未來關(guān)于CKD與蛋白尿的研究重點(diǎn)將聚焦在更深入的CKD發(fā)生、發(fā)展機(jī)制及腎損傷的減緩和恢復(fù)方面。