精準醫(yī)療的極致：私人訂制腫瘤疫苗

　　叫做新抗原的疫苗，可以啟動免疫系統(tǒng)攻擊惡性腫瘤化細胞。主要癌癥中心的科學家已經推出這些癌癥疫苗的臨床試驗，并尋找公司將其商業(yè)化。

　　精準醫(yī)療，通過對只有幾千甚至幾百個患者攜帶的致病基因給藥，在美國已經被作為定制治療出售。

　　從支持者得到比較大眾化的概念是：如果一個尖端的癌癥治療成功，它可以精確匹配到一個單一的病人。叫做新抗原的疫苗，可以啟動免疫系統(tǒng)攻擊惡性腫瘤化細胞。用什么樣的疫苗來治療某個人的某種癌癥也將是獨一無二的。

　　雖然沒有一個這樣的治療性疫苗已被批準使用，從小型的研究結果，加上免疫系統(tǒng)可能是癌癥的最強大的敵人來看，一般意義上講，主要癌癥中心的科學家已經推出這些癌癥疫苗的臨床試驗，并尋找公司將其商業(yè)化。投資者對這一方法足夠地看好，已經投入數千萬美元到這些初創(chuàng)公司，并建立了藥物和生物技術公司競相與他們合作。目前廉價、快速的DNA測序的到來對個體化治療的實踐非常有幫助。

　　癌癥疫苗的成功

　　癌癥研究史上無數充滿光輝思想的想法都失敗了，但癌細胞特異性新抗原的疫苗可能是一個例外。經過幾十年的努力，癌癥免疫方法最近已獲得出乎意料的成功：有兩個基于免疫的藥物，其中包括美國前總統(tǒng)卡特接受的晚期黑色素瘤方面的使用；副總統(tǒng)JoeBiden提出的有望成為焦點的癌癥“登月”計劃。

　　腫瘤新抗原疫苗的原理

　　疫苗的建立源于一個罕見的現象，通常被稱為一個醫(yī)療奇跡——沒有治療腫瘤消融了。事實上，這樣的自發(fā)緩解反映了真實的生物學：免疫系統(tǒng)可以消除癌癥。癌細胞特異性新抗原的疫苗能讓它發(fā)生。JohnsHopkins的ElizabethJaffee博士說“希望我們能把那些不吸引免疫細胞的癌癥轉變?yōu)槟切┛梢晕摹?rdquo;

　　癌癥生物學家用了大約50年，試圖通過靶分子來刺激免疫系統(tǒng)來攻擊癌細胞表面的分子。這些“抗原”作為歸航信標，免疫細胞發(fā)現它們并對其鎖定。麻煩的是，正常細胞有時呈遞和癌細胞相同的抗原。免疫系統(tǒng)是不會攻擊健康細胞中發(fā)現的抗原的。因此，加速免疫系統(tǒng)針對常見腫瘤抗原沒有奏效，這導致大量癌癥疫苗的實驗的失敗。

　　這讓生物學家開辟其它途徑：讓免疫系統(tǒng)只有在癌細胞：通常是只有在一個病人的癌細胞上發(fā)現的抗原進行攻擊。“任何兩個患者都不可能有相同的癌細胞特異性新抗原，”波士頓Dana-Farber研究所的CatherineWu博士說，“這就是為什么我們有機會通過裝配特定病人的新抗原，讓癌癥疫苗真正個性化。”

　　腫瘤新抗原疫苗的制備

　　要做到這一點，科學家首先要收集腫瘤位置活檢。然后對它們和健康細胞基因進行測序，鑒定出它們之間的區(qū)別。差異是突變帶來的，取決于癌癥的類型，有可能有幾十個（如黑色素瘤）甚至1000。

　　下一步，他們使用一定的算法來識別突變的基因產生的抗原。Lizee估計100個突變中大約3到5個可以制備抗原。它們中許多只存在于一個單一病人的腫瘤細胞中。因此叫做“新抗原”。因為它們不是在健康的細胞上原有的。對免疫系統(tǒng)，他們看起來像生物等效的霓虹燈在閃爍：“癌細胞在這里！”

　　抗原在實驗室進行合成并包裝成一個疫苗，添加佐劑，加強免疫系統(tǒng)的作用。雖然只有一個新抗原引起T細胞的腫瘤破壞作用，Wu和其他專家相信疫苗將起作用。

　　腫瘤新抗原疫苗的可行性

　　為每個癌癥患者生產一個新的疫苗可能聽起來不切實際，更何況昂貴。但科學家們認為這并不像想象的那么難。一個癌細胞的基因組測序的成本，至少是蛋白質和抗原制作部分，已經從2000年的數百萬美元跌至現在的2000到4000美元。華盛頓大學醫(yī)學院的免疫學家RobertSchreiber估算：整個過程，從測序到疫苗的生產，采取8至10周，約6萬美元的成本。事實上，在三藩市的GritstoneOncology，一個新抗原啟動，從對病人腫瘤測序到制作個體化疫苗，全過程不超過一個月。

　　現在還不知道藥物定價如何，但對藥物成本提高專家已經警告：“這些疫苗可能售價像專業(yè)藥物”，需要六位數以上的價格。付款人的噩夢是制造商的夢想。真正的癌癥治療和高價格，這樣的前景已經吸引了一長串的企業(yè)進入新抗原領域。僅去年一年就看到了Gritstone獲得1億200萬美元的私募融資，以及在麻省劍橋的NeonTherapeutics，募得5500萬美元。去年11月，巴黎制藥巨頭Sanofi表示將與德國的私人BioNTechofMainz合伙開發(fā)新抗原疫苗。

　　腫瘤新抗原疫苗目前的進展

　　臨床試驗正在進行之中。以GeraldLinette為首的華盛頓大學Siteman癌癥中心的科學家在Science上4月報導了一個小型的研究，其中三例晚期黑色素瘤病人對含有七個定制的獨特的新抗原有很強的免疫反應；其中兩例，腫瘤縮小或停止生長。因為患者也接受其他治療，但沒有新抗原疫苗改善是不可能的。

　　Siteman癌癥中心計劃對黑色素瘤、膠質母細胞瘤，三陰性乳腺癌，濾泡癌和非小細胞肺癌都進行新抗原疫苗的試驗。Gritstone預計在一年內開始測試用新抗原疫苗對抗肺癌。在MDAnderson,Lizee幫助識別將用于接種今年開始的25例胰腺癌或結直腸癌的研究的抗原。

　　腫瘤新抗原疫苗尚存的問題

　　默克的Keytruda和Bristol-MyerSquibb的Opdivo和Yervoy去除T細胞的生物封鎖。但他們只是有效對抗20%的癌癥。其他的癌癥并沒有吸引到足夠的T細胞，一些病人不能積累起免疫系統(tǒng)的攻擊。新抗原的疫苗可以提高免疫系統(tǒng)的效率。Neon宣布合作與Bristol-MyerSquibb合作測試Neon的實驗新抗原疫苗Opdivo對黑色素瘤，非小細胞肺癌、膀胱癌的作用。

　　當然，癌癥已經挫敗了許多有前途的治療方法。施加了新抗原疫苗，腫瘤可能會發(fā)生變異，停止生產疫苗目標的抗原。“這是一個問題，”Wu說，“如果你用免疫系統(tǒng)持續(xù)打擊腫瘤細胞，它們會找到一些方法來繞開。”“如果你目標是多個突變，”Hopkins’的Jaffee說，“希望腫瘤沒有足夠的聰明來逃避它們。”