【述評】從兒童暈厥診療實踐看我國兒科心血管疾病個體化診治的發(fā)展！

　　暈厥是兒童時期的常見急癥，有20%～30%的學齡期至青春期兒童至少經(jīng)歷過1次暈厥[1]。暈厥危害患兒身心健康甚至潛伏猝死的風險；也造成家庭和社會的負擔，因此進一步規(guī)范兒童暈厥的診治對患兒、家庭及社會都具有極其重要的意義。我國兒童暈厥的系統(tǒng)研究已持續(xù)近20年，在其診斷和治療方面都取得了系列成果，獲得國內(nèi)外同行肯定。暈厥的機制復雜，患兒的臨床表現(xiàn)和治療反應(yīng)都呈現(xiàn)出多樣化和非均一性，故在共性診治策略逐漸完善的基礎(chǔ)上，近幾年的臨床研究逐漸體現(xiàn)出“個體化”的趨勢。本質(zhì)上講，個體化診療就是盡量為患兒制定精確而有針對性的診治方案，這種為患兒“量體裁衣”的醫(yī)療理念已經(jīng)在我國兒童暈厥的研究中得到重視和實踐，并有待繼續(xù)發(fā)展。

　　一、兒童暈厥診斷中的“個體化”

　　目前已知的兒童暈厥病因主要包括自主神經(jīng)介導性暈厥(neurallymediatedsyncope，NMS)和心源性暈厥，其中以NMS最為常見，占70%～80%，心源性暈厥僅占2%～3%[2]。在NMS中以血管迷走性暈厥(vasovagalsyncope，VVS)和體位性心動過速綜合征(posturaltachycardiasyndrome，POTS)為較主要的類型[3]。詳細病史詢問和體格檢查始終是臨床診療的根本，可提供初步的診斷印象，但是其依賴個人經(jīng)驗，易摻雜主觀因素，故引入可量化的生物標志物以及基因檢測以協(xié)助診斷成為發(fā)展趨勢。

　　1．VVS和POTS的鑒別：

　　二者在臨床癥狀上有諸多類似之處，但治療原則有所不同，故需進行鑒別。Stewart[4]曾總結(jié)二者癥狀的區(qū)別：VVS以叢集發(fā)作性暈厥為主，發(fā)作間期并無不適；而POTS患兒常以持續(xù)頭暈、胸悶、疲乏為主要表現(xiàn)，暈厥并非必要表現(xiàn)。因?qū)ΠY狀的評估源于患兒的主觀感受及接診醫(yī)生的個人判斷能力，其準確性及應(yīng)用價值偏低。直立傾斜試驗(head-uptilttest，HUTT)中二者有不同的血流動力學反應(yīng)，但有時上述指標并非典型，且該試驗容易出現(xiàn)風險。由此出現(xiàn)了生物標志物協(xié)助鑒別VVS與POTS的研究。相對于VVS而言，POTS作為一種綜合征其發(fā)病機制較VVS更為多元化[5]，如相對容量不足、自主神經(jīng)病、外周血管張力調(diào)節(jié)機制失衡、高腎上腺素水平等機制，為生物標志物的選擇提供方向。2012年，Zhang等[6]選擇具有舒張血管效應(yīng)的氣體信號分子硫化氫(H2S)作為研究靶點，發(fā)現(xiàn)POTS患兒血漿H2S水平顯著高于VVS患兒，以血漿H2S含量在98μmol/L為界值鑒別二者時，鑒別診斷的敏感度和特異度分別為90%和80%。雖然血漿H2S的檢測尚未廣泛應(yīng)用于臨床，但診斷界值的提出使VVS和POTS的鑒別向“精準”邁進，有重要的啟示作用。次年Guven等[7]發(fā)現(xiàn)VVS患兒體內(nèi)鐵負荷偏低，李佳蔚等[8]隨即研究發(fā)現(xiàn)血清鐵對于VVS及POTS的鑒別價值。然而必須指出，臨床癥狀、HUTT結(jié)果及生物標志物三者之一都不能完全實現(xiàn)VVS與POTS的鑒別，因此綜合三者提出VVS及POTS的鑒別診斷流程是未來的趨勢。另一方面，發(fā)掘無創(chuàng)、穩(wěn)定、廉價的生物標志物檢測手段也是推進個體化診斷治療的重要步驟。

　　2．NMS與心源性暈厥的鑒別診斷：

　　心源性暈厥是兒童暈厥的少見病因，但猝死風險極高，其與NMS的鑒別尤為重要。Zhang等[9]研究發(fā)現(xiàn)，病史中暈厥由運動誘發(fā)及伴有二便失禁對心源性暈厥最具提示意義，心電圖異常是重要提示，為二者的鑒別提供了循證依據(jù)。金紅芳等[10]及Yang等[11]分別提出了改良Calgary評分可用于鑒別心源性暈厥和VVS以及POTS。另外，部分心源性暈厥的病因已經(jīng)可以通過相應(yīng)致病基因的檢測協(xié)助診斷。如先天性長QT綜合征(longQTsyndrome，LQTS)、兒茶酚胺敏感性多形性室性心動過速等。在臨床工作中開展基因檢測，不僅能幫助證實典型病例的臨床診斷，還可為非典型病例提供可參考的診斷依據(jù)，提高臨床醫(yī)生對相應(yīng)疾病的認識。

　　二、兒童暈厥治療中的“個體化”

　　治療中的個體化實際上是要在明確診斷后對患兒恰當分組，即所謂“對癥下藥”。而關(guān)鍵的分組依據(jù)就是療效預(yù)測指標。近年來兒童暈厥尤其是NMS的個體化治療研究主要集中于療效預(yù)測研究。

　　1．NMS的治療：

　　目前我國兒童NMS的治療方案基本以健康教育及功能鍛煉為基礎(chǔ)，另外可選擇口服補液鹽、美托洛爾及鹽酸米多君作為藥物治療，但是尚沒有統(tǒng)一的臨床治療指南。針對兒童NMS的治療研究主要經(jīng)歷了3個階段，第1階段是用隨機對照試驗及Meta分析評估藥物的有效性，第2階段是通過Kaplan-Meier曲線比較各種藥物的療效。而單一治療時最高有效率僅能達到60%～70%，這說明患兒可能因其本身的特點而對不同治療呈現(xiàn)個體化的反應(yīng)。故第3階段以尋找可靠的療效預(yù)測指標來制定個體化的治療方案為目標。(1)VVS的療效預(yù)測研究：2007年張清友等[12]發(fā)現(xiàn)VVS患兒在HUTT中的心率變化可能作為選擇性β1受體阻斷劑美托洛爾治療VVS的效果預(yù)測指標，這個研究開創(chuàng)了NMS效果預(yù)測研究的先河。VVS為發(fā)作性病程，發(fā)作間期能獲得的特異性指標有限，而HUTT模擬了VVS患兒發(fā)病過程，不斷精細的血流動力學監(jiān)測手段可為VVS提供有價值的效果預(yù)測指標。(2)POTS的療效預(yù)測研究：POTS的發(fā)病機制是多方面的，個體化治療對POTS的必要性更為突出。而療效預(yù)測指標的選擇也是基于POTS的各種機制。如口服補液鹽治療是針對相對容量不足的發(fā)病機制，故反應(yīng)容量負荷的24h尿鈉水平成為療效預(yù)測指標[13]，該指標易于獲得、無創(chuàng)傷、便于推廣。腎上腺髓質(zhì)素是重要的舒張血管物質(zhì)，而鹽酸米多君可以改善POTS患兒外周血管收縮障礙的情況，Zhang等[14]的研究發(fā)現(xiàn)反映腎上腺髓質(zhì)素水平的穩(wěn)定片段腎上腺髓質(zhì)素前體中段肽(MR-proADM)可作為鹽酸米多君治療POTS的效果預(yù)測指標。上述兩篇文章受到了國際廣泛關(guān)注，肯定了對POTS療效預(yù)測研究的意義，隨之而來的是此類預(yù)測研究如雨后春筍。針對高腎上腺素水平的機制，發(fā)現(xiàn)立位去甲腎上腺素水平增高可作為預(yù)測美托洛爾治療有效的指標[15]；針對血管張力調(diào)節(jié)機制失衡，提出了反映血管舒張功能的血漿指標和肽素[16]。預(yù)測治療有效的敏感度均在70%～90%。已有POTS的治療流程建議發(fā)表[17]，有待在臨床實踐中進一步檢驗校準。

　　2．心源性暈厥的個體化治療：

　　心源性暈厥病因的精確診斷是個體化精確治療的前提。以LQTS為例，包括Romano-Ward綜合征和JervellandLange-Nielsen綜合征，前者已發(fā)現(xiàn)15種基因突變(LQT1～15)，后者發(fā)現(xiàn)了2型(JNL1、2)，其中以LQT1～3最為常見[18]，由于LQT1和LQT2致病基因涉及鉀通道，而LQT3涉及鈉通道，故治療藥物選擇不同，應(yīng)盡量精確診斷。目前已發(fā)現(xiàn)LQT1、2、3在發(fā)病誘因、心臟事件的發(fā)生率和心電圖表現(xiàn)上各有特點，但臨床表現(xiàn)與基因診斷的符合率并非100%，有些患兒甚至QT間期正常，故基因檢測是決定LQTS患兒治療方案和預(yù)后的必要手段[19]。心源性暈厥涉及疾病廣泛，但由于發(fā)病率較低，資料累積周期長，兒童病例更是有限，為系統(tǒng)研究帶來困難，建立多中心協(xié)作網(wǎng)絡(luò)將有助于加快研究的步伐。

　　生命科學如此紛繁復雜，要做到精準打擊疾病，人類還有很長的路要走。但對疾病的認識越來越細致入微，對疾病的診療方案越來越精細準確，減少過度醫(yī)療、提高臨床醫(yī)療水平是我們應(yīng)該追求的方向。近些年，兒童暈厥的診斷和治療上逐漸細化、深入，相應(yīng)研究在以傳統(tǒng)的病因分布、發(fā)病機制、診斷流程和治療隨訪為主要方向的基礎(chǔ)上已經(jīng)踏上了個體化診治的新歷程。期待這樣的研究理念和方式能帶來更多啟示，逐步實現(xiàn)兒童疾病的精確診斷和個體化治療，為更多患兒帶來福音。