兒童艾滋病的臨床特點(diǎn)及治療進(jìn)展？

　　艾滋病已經(jīng)成為全球兒童死亡的一個(gè)重要原因，未接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（anti－retroviraltherapy，ART）的感染兒童大部分于2歲以內(nèi)死亡。

　　一、傳播途徑

　　兒童艾滋病傳播途徑以母嬰傳播最常見，經(jīng)血傳播次之，性傳播少見。母嬰傳播已經(jīng)成為兒童感染HIV的主要途徑。在不采取任何干預(yù)措施的情況下，發(fā)達(dá)國家母嬰傳播率為15%～25%，發(fā)展中國家為25%～40%。我國某些HIV高流行地區(qū)母嬰傳播率高達(dá)35%。醫(yī)源性感染最近有所抬頭，內(nèi)鏡、口腔科醫(yī)療器械消毒不嚴(yán)格也成為兒童艾滋病傳播的一個(gè)重要窗口。

　　二、兒童艾滋病臨床表現(xiàn)及特點(diǎn)

　　與成人一樣，艾滋病感染兒童主要并發(fā)機(jī)會性感染和繼發(fā)性腫瘤，但感染兒童臨床表現(xiàn)更有如下特點(diǎn)。

　　1．疾病進(jìn)展較快，病死率較高：相比成人，兒童免疫器官發(fā)育尚不成熟，免疫功能尚未完全建立，感染HIV后潛伏期較短（1～2年），且一旦發(fā)病，進(jìn)展很快，更易并發(fā)機(jī)會性感染，病死率高。HIV感染兒童的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)與兒童的年齡呈負(fù)相關(guān)，年齡越小，疾病快速進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)越大，免疫損傷更嚴(yán)重，機(jī)會性感染率更高，病死率亦更高。最近研究發(fā)現(xiàn)，50%的HIV感染兒童在1歲時(shí)出現(xiàn)中度免疫抑制，20%的兒童表現(xiàn)為重度免疫抑制，15%的感染兒童在1歲時(shí)發(fā)展到艾滋病或死亡。未接受ART的感染兒童大部分于2歲以內(nèi)死亡。

　　2．表現(xiàn)形式更為多樣，以皮膚、黏膜及口腔病變最為常見：西部非洲HIV陽性的兒童（18個(gè)月～16歲）黏膜和皮膚損傷發(fā)生率達(dá)64%。艾滋病晚期兒童有黏膜或（和）皮膚表現(xiàn)的高達(dá)85%?？谇徊∽兪莾和疕IV感染的另一個(gè)特征。有證據(jù)表明，腮腺、唾液腺腫大，包括口腔黏液囊腫和舌下囊腫可能是HIV感染的最初癥狀或表現(xiàn)。因此，全面的口腔檢查不僅對艾滋病診斷有幫助，而且有助于監(jiān)測疾病進(jìn)展。

　　3．常出現(xiàn)生長發(fā)育異常和智力發(fā)育障礙：多數(shù)HIV感染兒童出生后8個(gè)月開始出現(xiàn)體質(zhì)量和身高發(fā)育異常，智力發(fā)育障礙、癡呆及其他神經(jīng)精神癥狀；但有少數(shù)HIV感染兒童出生時(shí)就有臨床癥狀，平均出現(xiàn)臨床癥狀的時(shí)間為出生后17個(gè)月。影響艾滋病兒童生長發(fā)育和智力障礙的因素十分復(fù)雜，可能與營養(yǎng)缺乏、內(nèi)分泌功能障礙、代謝因素、遺傳因素、家庭環(huán)境、受教育的程度和經(jīng)濟(jì)狀況等有關(guān)，而大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，最主要的原因可能為HIV感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

　　HIV相關(guān)癡呆（HAD）是HIV感染兒童最嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，CT掃描提示腦皮質(zhì)萎縮、白質(zhì)異常、腦鈣化和其他病變，表現(xiàn)有認(rèn)知功能總體下降和某些特殊領(lǐng)域功能缺陷，如運(yùn)動異常、語言障礙及行為異常。HIV感染的巨噬細(xì)胞和CD8＋T淋巴細(xì)胞對大腦深層次的中線部位和顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)（丘腦、延髓、海馬、小腦、基底節(jié)和腦橋）的損害是HAD的病理基礎(chǔ)。部分艾滋病兒童雖然臨床上無其他明顯癥狀，但經(jīng)常有神經(jīng)系統(tǒng)方面的異常，表現(xiàn)為腦萎縮、椎體束征、基底節(jié)鈣化等。HIV感染兒童也可能存在HIV之外的其他病毒、細(xì)菌等微生物導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)繼發(fā)感染，引起皮質(zhì)萎縮、白質(zhì)異常等，出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)某些功能障礙，如內(nèi)分泌功能紊亂、生長激素分泌減少，導(dǎo)致生長發(fā)育遲緩。

　　4.并發(fā)淋巴瘤的概率更大，而卡波西肉瘤（KS）較成人少見，成人艾滋病相關(guān)淋巴瘤以彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤多見，兒童以Burkitt淋巴瘤多見，這些淋巴瘤通常對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有高度侵襲性。

　　5.以血液系統(tǒng)受累為主要癥狀者較成人多見：據(jù)報(bào)道血液學(xué)異常幾乎伴隨著HIV感染的所有階段，外周血象異常包括貧血、白細(xì)胞異常和血小板減少等，血液系統(tǒng)的變化可以是艾滋病的早期表現(xiàn)。

　　6.免疫系統(tǒng)表現(xiàn)與成人存在差異：艾滋病兒童CD4＋T淋巴細(xì)胞高于成人艾滋病患者。與成年人感染HIV相比，圍生期即感染HIV的兒童CD4＋、CD38＋T淋巴細(xì)胞更高。另外，與感染HIV的成人遭受CD8＋T淋巴細(xì)胞耗竭和加速衰老相比，HIV感染兒童保持一個(gè)較好的免疫重建能力。雖然HIV感染的兒童呈現(xiàn)激活CD8＋T淋巴細(xì)胞的比例增加，但Tregr的比例不變，細(xì)胞因子水平與艾滋病的進(jìn)展相一致。

　　三、兒童艾滋病的治療

　　高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（highlyactiveanti－retroviraltherapy，HAART）仍是目前最有效的治療方法。由于HIV感染嬰兒病死率高，應(yīng)開展早期ART。WHO建議盡量在生命的第1年開始ART，建議所有感染HIV的嬰兒，不論其臨床狀況和（或）免疫嚴(yán)重性，應(yīng)在確診后即開始ART（注：我國現(xiàn)在艾滋病母親所生嬰兒，生后即開始服用奈韋拉平）。

　　1．HAART可降低患兒病死率：尤其是對垂直感染嬰兒，3月齡前即開始HAART可顯著降低發(fā)展成艾滋病的概率并降低病死率。有研究表明，艾滋病的早期診斷和早期ART，可降低76%的病死率，并且阻止75%的HIV感染發(fā)展。對于年齡較大的艾滋病患兒，HAART可顯著降低NHL、KS的發(fā)病率，并能夠較好地延長感染兒童的生命。

　　2．HAART是改善生長發(fā)育和智力的最有效方法：盡早開展HAART是維持正常的生長發(fā)育和神經(jīng)認(rèn)知功能發(fā)育的最有效方法，也是HAART的目的，同時(shí)也是評價(jià)HAART有效的標(biāo)準(zhǔn)之一。HAART后，受損的免疫功能可以得到重建，中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能部分或全部恢復(fù)，繼發(fā)的機(jī)會性感染得以控制，生長發(fā)育和智力水平得到改善。

　　四、納米技術(shù)及納米藥物的應(yīng)用

　　抗反轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合療法成功地抑制HIV的復(fù)制，然而，必需每天服藥和終身治療。因?yàn)榧词棺罴训目狗崔D(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合療法，既不能從貯存庫里完全根除感染的細(xì)胞，也不能重新建立HIV特異性免疫力以殺死被感染的細(xì)胞。部分HIV可以成功應(yīng)對抗反轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合療法，在CD4＋T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞主要集中的淋巴組織，如睪丸、腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中潛伏，特別是在腸黏膜，其中殘留的低級別的病毒復(fù)制可能造成持久的免疫激活，導(dǎo)致艾滋病持續(xù)進(jìn)展，甚至死亡。最先進(jìn)的納米技術(shù)和納米藥物正在應(yīng)用到艾滋病的治療中。一種新的消除方法是通過可以修改組織中的分布而具有靶向作用的納米藥物作用于貯存庫，強(qiáng)制激活潛伏感染的細(xì)胞產(chǎn)生病毒。這樣，這些產(chǎn)生完整病毒的細(xì)胞可以被免疫系統(tǒng)識別和消滅。還有一些納米技術(shù)和納米醫(yī)學(xué)被應(yīng)用：通過增強(qiáng)HIV特異性T淋巴細(xì)胞功能，殺死貯存庫中受感染的細(xì)胞；通過使用改進(jìn)了上皮滲透性和藥物半衰期的殺微生物劑預(yù)防感染；預(yù)防性的納米藥物外用殺菌劑，以防止陰道和直腸HIV的傳播，抑制病毒進(jìn)入等。

　　五、新的治療方法及技術(shù)

　　1．治療性疫苗的應(yīng)用：疫苗的應(yīng)用為艾滋病的治療帶來新的嘗試。Palma等研究了20例年齡為6～16歲、有穩(wěn)定的病毒載量、控制CD4＋T淋巴細(xì)胞＞400／μL、垂直感染HIV的兒童，10例繼續(xù)進(jìn)行ART，10例除繼續(xù)進(jìn)行ART外，還在0、4和12周接種艾滋病DNA亞單位蛋白疫苗，并在36周給予1次加強(qiáng)劑量。60～96周持續(xù)監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，該疫苗的耐受性良好，注射疫苗組有更高的HIV特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答、更強(qiáng)的淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)。目前更多的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

　　2．基因療法：即通過對基因修飾（HIV抵抗）的造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞（GM-HSPC）進(jìn)行自體移植，建立一個(gè)抗病毒免疫系統(tǒng)，這個(gè)從GM-HSPC衍生出來的通過挑選的基于RNA的HIV抑制因子的基因表達(dá)，可保護(hù)免受HIV感染，并且建立足夠的免疫組庫，以控制HIV病毒血癥導(dǎo)致功能性治愈HIV／艾滋病。此外，如可被活化以表達(dá)病毒抗原，則受保護(hù)的Ｔ淋巴細(xì)胞亞群也將能促進(jìn)免疫系統(tǒng)消除潛伏感染的細(xì)胞。因此，單一的抗病毒GM-HSPC治療可為患者提供一種有效的治療，替代終身ART。

　　兒童艾滋病與成人有許多不同之處，感染HIV后一旦發(fā)病，免疫損傷更嚴(yán)重，機(jī)會感染率更高，病情進(jìn)展較快且嚴(yán)重，病死率也較高。提高對艾滋病的認(rèn)識，及早診斷、及早治療有著重大意義。隨著HIV耐藥性越來越強(qiáng)及化療藥物的不良反應(yīng)越來越多，開發(fā)新思路、研究新成果顯得迫在眉睫，治療性疫苗、基因療法等將為艾滋病的治療帶來廣闊的前景。