丙肝新藥進(jìn)不來中國市場(chǎng)

2018-08-11 來源：丙肝咨詢交流群標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：吉利德公司于2011年收購了總部位于美國新澤西州普林斯頓的丙肝治療藥生產(chǎn)商Pharmasset公司，意外獲得了該公司的索菲布韋專利，該專利原本是用于化工產(chǎn)品生產(chǎn)的，竟成為了首個(gè)用于丙肝全口服治療方案的藥物。

觸不可及的救命藥

索菲布韋在華專利狀態(tài)關(guān)閉了中國藥企的仿制大門，在特定條件下啟動(dòng)專利強(qiáng)制許可或能撬動(dòng)藥價(jià)

2015年6月28日，在北京大學(xué)人民醫(yī)院門診樓舉辦的丙型肝炎專家咨詢會(huì)上，47歲的張青(化名)不停地奮筆疾書。

她23歲的兒子是丙肝患者。因怕人多搶不到發(fā)言機(jī)會(huì)，張青只好在現(xiàn)場(chǎng)給專家寫信詢問丙肝治療新藥——索菲布韋(Sovaldi)。

五年前，兒子在高考體檢時(shí)，被查出谷丙轉(zhuǎn)氨酶153，是正常值的4倍，后被確診感染了丙肝病毒。丙肝是一種由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎，可導(dǎo)致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。

四個(gè)月前，張青剛聽說索菲布韋，緊接著又傳來國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局駁回了美國吉利德公司(GileadScience)對(duì)索菲布韋關(guān)鍵專利申請(qǐng)的消息。外媒猜測(cè)，此舉意在為中國藥企合法生產(chǎn)仿制藥、讓中國患者使用上便宜新藥打開大門。

然而，6月26日，國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局向《財(cái)經(jīng)》記者證實(shí)，吉利德公司在收到駁回信息后立即提出復(fù)審，該局將在三個(gè)月內(nèi)給出復(fù)審意見。這給張青當(dāng)頭一棒。

此前，七家印度藥企與吉利德公司達(dá)成協(xié)議推出索菲布韋的仿制藥，價(jià)格遠(yuǎn)低于美國原研藥，在美國售價(jià)1000美元一片，印度仿制藥只售10美元?，F(xiàn)在，國內(nèi)既不能仿制，又未與印度達(dá)成藥品進(jìn)口協(xié)議，便宜的仿制藥進(jìn)不來中國市場(chǎng)。

有醫(yī)療界專家主張另辟蹊徑，或通過申請(qǐng)專利無效，或推動(dòng)政府針對(duì)索菲布韋簽發(fā)專利強(qiáng)制許可，來實(shí)現(xiàn)國內(nèi)藥企合法仿制，最終掃除該藥在中國的可及性障礙。然而，“蹊徑”并非捷徑，想讓1000萬中國丙肝患者“病者有其藥”，還要走過程序、審批、申訴等鋪就的長路。

好藥“天價(jià)”

醫(yī)生給張青兒子采用的是聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林的治療方案，世界衛(wèi)生組織(WHO)在《丙型肝炎治療指南》中推薦的正是這種診治方案，治愈率為50%－70%。

不幸的是，張青之子沒能成為那50%－70%中的一個(gè)。在連續(xù)兩年每個(gè)月打4針干擾素、花費(fèi)近10萬元后，兒子的病情兩次好轉(zhuǎn)、兩次復(fù)發(fā)，“這方案不適合他的基因型，副作用他也受不了了”。張青放棄了。

張青聽說的“明星藥”索菲布韋，是名副其實(shí)的“新藥”，2013年12月才經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)在美上市，2014年1月經(jīng)歐洲藥品管理局(EMEA)批準(zhǔn)在歐盟各國上市。

這款由吉利德公司研發(fā)的新藥，是首個(gè)無需聯(lián)合干擾素就能安全有效治療某些類型丙肝的藥物，在治療1型、2型和4型丙肝時(shí)，索菲布韋聯(lián)合其他藥物的臨床治愈率高于90%，并且沒有傳統(tǒng)治療方案產(chǎn)生的流感樣癥狀、血細(xì)胞減少、精神異常、自身免疫性疾病、腎臟損害等副作用。

此外，索非布韋的臨床試驗(yàn)還包含了一些丙肝轉(zhuǎn)成肝硬化的患者，療效也較顯著。

索菲布韋被詬病的是價(jià)格。其在美一個(gè)療程8.4萬美元、一片藥劑約1000美元的高價(jià)，使吉利德公司的財(cái)報(bào)很漂亮：2014年索菲布韋為吉利德公司貢獻(xiàn)了102.5億美元的銷售額。

一位在美國購藥治療的患者告訴張青，徹底治愈將花費(fèi)近100萬元人民幣(6.5780,0.0000,0.00%)。這對(duì)張青無疑是“天價(jià)”。在進(jìn)行了兩個(gè)多月的思想斗爭(zhēng)后，張青決定賣掉房子為兒治病。

然而，咨詢會(huì)上專家的回答再次讓張青失望：目前國內(nèi)還沒有批準(zhǔn)進(jìn)口索菲布韋，即便所有的臨床試驗(yàn)與審批程序順利通過，索菲布韋正式進(jìn)入中國市場(chǎng)至少需要3年－5年，甚至更長時(shí)間，患者要買藥只能到美國、歐洲購買，或者以高價(jià)參加香港醫(yī)療機(jī)構(gòu)的治療計(jì)劃。

來自浙江溫州的李馳(化名)，與張青有著不一樣的煩惱與擔(dān)憂。李馳于2011年確診感染了丙肝病毒，在治療11個(gè)月后好轉(zhuǎn)，僅僅兩個(gè)月后便復(fù)發(fā)。盡管家境比較殷實(shí)、能夠負(fù)擔(dān)得起六七十萬元一個(gè)療程的藥物費(fèi)用，李馳并不打算到美國購買藥物，更不想去印度買藥，“買到了假藥怎么辦？還是等等在國內(nèi)買進(jìn)口藥”。

《財(cái)經(jīng)》記者在上述丙肝咨詢會(huì)上，對(duì)60余名患者進(jìn)行了簡單詢問調(diào)查，其中60%的患者表示很希望購買到索菲布韋，可家庭經(jīng)濟(jì)情況不容許，選擇等國內(nèi)仿制藥上市，或者想辦法買印度仿制藥；30%的患者選擇繼續(xù)打干擾素；僅有6名年輕的患者表示正在或者馬上通過各種渠道購買美國原研藥。

對(duì)此，多名受訪專家表示，丙肝治療不容等候，有條件購買新藥的患者應(yīng)盡量使用新藥。

專利激辯

索菲布韋的“史上最高”定價(jià)，引起了美國媒體與NGO組織的反對(duì)，歐洲慈善機(jī)構(gòu)也因高藥價(jià)而多次質(zhì)疑索菲布韋的專利。

吉利德公司于2011年收購了總部位于美國新澤西州普林斯頓的丙肝治療藥生產(chǎn)商Pharmasset公司，意外獲得了該公司的索菲布韋專利，該專利原本是用于化工產(chǎn)品生產(chǎn)的，竟成為了首個(gè)用于丙肝全口服治療方案的藥物。

無國界醫(yī)生組織中國“病者有其藥”項(xiàng)目負(fù)責(zé)人陳又丁在接受《財(cái)經(jīng)》記者采訪時(shí)表示，吉利德公司并沒有為索菲布韋的研發(fā)投入多少經(jīng)費(fèi)，在專利方面的投入早已收回。

英國利物浦大學(xué)一個(gè)研究組的研究顯示，索菲布韋每粒藥丸的生產(chǎn)成本僅是1美元，整個(gè)療程的生產(chǎn)成本約為101美元。與線上成本價(jià)相比，索菲布韋的市場(chǎng)定價(jià)無疑是“天價(jià)”。

成功在美國國內(nèi)與歐盟上市后，吉利德公司在發(fā)展中國家的市場(chǎng)布局遭遇了重重阻礙。醫(yī)藥獲取及知識(shí)組織(I-MAK)相繼在阿根廷、巴西、中國、俄羅斯和烏克蘭提起專利訴訟，稱吉利德將公共領(lǐng)域的知識(shí)主張為自己所有的做法是濫用專利法。這五個(gè)國家，有超過5900萬人患有丙肝。

印度專利部門直接拒絕了索菲布韋的關(guān)鍵專利申請(qǐng)，包括前藥與基礎(chǔ)化合物的專利。2014年9月，吉利德公司轉(zhuǎn)而與印度七家仿制藥巨頭簽訂非獨(dú)占特許權(quán)協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，七家印度廠商可獲得吉利德的完整技術(shù)轉(zhuǎn)讓，自主生產(chǎn)索非布韋并自行定價(jià)。

《財(cái)經(jīng)》記者就以上協(xié)議向吉利德公司發(fā)去采訪函，截至發(fā)稿之日，對(duì)方未給予答復(fù)。

擁有自主定價(jià)權(quán)的印度藥企，將仿制藥的藥價(jià)定為一個(gè)療程900美元左右。香港程思遠(yuǎn)肝炎研究基金會(huì)負(fù)責(zé)人、北京解放軍302醫(yī)院榮譽(yù)臨床教授廖家杰表示，從接觸到的患者服用情況看，索菲布韋印度仿制藥的藥效與原研藥相差無幾。印度藥企有權(quán)將該仿制藥分銷至全球91個(gè)國家，但不包括中國。

或許受到I-MAK訴訟的影響，國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局在5月駁回吉利德關(guān)于索菲布韋前藥的專利申請(qǐng)，該申請(qǐng)?jiān)缭?008年3月26日就已提交。不過，吉利德隨即提出復(fù)審請(qǐng)求。

即便吉利德公司的前藥專利申請(qǐng)最終沒能通過，中國藥企也難以實(shí)現(xiàn)像印度藥企一樣的合法仿制。國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局網(wǎng)站顯示，吉利德公司已經(jīng)掌握索菲布韋的基礎(chǔ)化合物專利，該專利的狀態(tài)為“專利權(quán)維持”，于2024年4月21日到期。

一位該領(lǐng)域?qū)＜冶硎?，索菲布韋的基礎(chǔ)化合物為“修飾的氟化核苷類似物”，本身并不具有創(chuàng)新性，“核苷類似物不是新的化合物，用氟修飾的手段也是很常見的手段，兩個(gè)專利都不應(yīng)該通過”。

基礎(chǔ)化合物是指具有某種生物活性和化學(xué)結(jié)構(gòu)、用于進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)改造和修飾的化合物；而前藥則指經(jīng)過生物體內(nèi)轉(zhuǎn)化后才具有藥理作用的化合物，前體藥物本身沒有生物活性或活性很低，經(jīng)過體內(nèi)代謝后變?yōu)橛谢钚缘奈镔|(zhì)。

北京大學(xué)肝病研究所所長魏來對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者透露，國家有關(guān)部門已經(jīng)開始與吉利德公司展開價(jià)格談判，包括索菲布韋在內(nèi)的國外新藥也將逐步在國內(nèi)開展臨床試驗(yàn)。

吉利德全球公共關(guān)系總監(jiān)米歇爾曾表示，“索菲布韋在各國的最終價(jià)格將取決于每個(gè)國家的治療需求、醫(yī)療健康基礎(chǔ)設(shè)施，以及政府對(duì)擴(kuò)大有效治療丙肝病毒療法的決心和承諾。”

一位肝病臨床專家向《財(cái)經(jīng)》記者表示，即便談判成功，最終達(dá)成的價(jià)格也是普通百姓難以承受的，一個(gè)療程的費(fèi)用大約會(huì)在1.5萬美元到2萬美元之間。且談判成功后，還需“五年到七年左右的時(shí)間進(jìn)入中國市場(chǎng)”。

由于中國特殊的藥品審核制度，索菲布韋原研藥與印度仿制藥目前都無法在國內(nèi)上市。那么，通過挑戰(zhàn)吉利德在中國擁有的索菲布韋專利、推動(dòng)中國藥企合法仿制，也是一條可行之路。國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局網(wǎng)站顯示，已經(jīng)有不少于九家國內(nèi)藥企提交了索菲布韋制劑的專利申請(qǐng)。

已提交專利申請(qǐng)的安徽一靈藥業(yè)總經(jīng)理顧士海對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者分析，由于吉利德公司已經(jīng)掌握了關(guān)鍵專利，國內(nèi)藥企合法生產(chǎn)仿制藥的大門基本關(guān)閉，只能申請(qǐng)生產(chǎn)“me-too”藥，定價(jià)將在美國原研藥與印度仿制藥之間，更接近后者。

“me-too”藥是藥企為避開專利藥物的產(chǎn)權(quán)保護(hù)，而以現(xiàn)有的藥物為先導(dǎo)物進(jìn)行研發(fā)的、具有自己知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物。不過，臨床醫(yī)生與患者擔(dān)心，國內(nèi)藥企不具備吉利德公司的生產(chǎn)工藝，盲目“仿制”生產(chǎn)出的藥品在藥效上會(huì)大打折扣。

啟動(dòng)“專利強(qiáng)制許可”？

叫板專利的難點(diǎn)在于推動(dòng)政府簽發(fā)“專利強(qiáng)制許可”。專利藥品強(qiáng)制許可，被視為解決公共健康危機(jī)與專利藥品昂貴矛盾的一劑良方。廖家杰與魏來就呼吁，必要時(shí)，國家可以考慮簽發(fā)專利強(qiáng)制許可，推動(dòng)國內(nèi)藥企仿制。

世貿(mào)組織[微博]的《與貿(mào)易有關(guān)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)協(xié)議》規(guī)定，成員國發(fā)生公共健康危機(jī)，如艾滋病、瘧疾、肺結(jié)核和其他流行疾病時(shí)，可考慮實(shí)施藥品專利強(qiáng)制許可，仿制生產(chǎn)仍在專利期限內(nèi)的藥物來解決公眾危機(jī)。

專利強(qiáng)制許可是一把雙刃劍，在必要時(shí)可解除專利壁壘，解決公共健康危機(jī)，另一方面，專利一旦在行政干預(yù)下被放開，影響致力于原研藥開發(fā)的企業(yè)的積極性，也會(huì)助長仿制企業(yè)的惰性，放棄產(chǎn)品研發(fā)，對(duì)全行業(yè)的長遠(yuǎn)發(fā)展來說是不利的。

上海專利商標(biāo)事務(wù)所資深專利代理人陳申軍認(rèn)為，專利強(qiáng)制許可需要在極度危及的情況下才能考慮簽發(fā)，“如輕易開了先例，國家在知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)上的國際聲譽(yù)會(huì)急速下跌，對(duì)專利擁有人極不公平，也可能會(huì)與跨國藥企及其所在國產(chǎn)生貿(mào)易摩擦”。

事實(shí)上，世貿(mào)組織成員國雖在不同程度上承認(rèn)專利強(qiáng)制許可，但更多的時(shí)候，強(qiáng)制許可的意義表現(xiàn)為迫使藥品領(lǐng)域降價(jià)的手段。

美國衛(wèi)生部在“9·11”事件后，曾因炭疽病毒引發(fā)的恐慌，將強(qiáng)制許可作為談判砝碼，迫使拜耳(Bayer)公司大幅度降低了治療炭疽病毒的藥品西普洛的價(jià)格。巴西、南非、泰國等國曾對(duì)治療艾滋病等傳染病的二線藥物實(shí)施過強(qiáng)制許可。在2012年3月，印度政府批出了有史以來的第一個(gè)抗癌藥物的強(qiáng)制許可，允許本土制藥商生產(chǎn)德國制藥商拜耳公司抗癌藥物Nexavar的仿制版藥物，最終使仿制藥與原研藥相比降價(jià)幅度達(dá)到97%。

中國《專利法》第50條規(guī)定，為了公共健康目的，對(duì)取得專利權(quán)的藥品，國務(wù)院專利行政部門可以給予制造并將其出口到符合中華人民共和國參加的有關(guān)國際條約規(guī)定的國家或者地區(qū)的強(qiáng)制許可。

自2012年5月1日起施行的《專利實(shí)施強(qiáng)制許可辦法》第7條中規(guī)定，為了公共健康目的，具備實(shí)施條件的單位可以根據(jù)專利法第五十條的規(guī)定，請(qǐng)求給予制造取得專利權(quán)的藥品并將其出口到下列國家或者地區(qū)的強(qiáng)制許可。

《專利法》頒布30余年，中國未曾實(shí)施過一例專利強(qiáng)制許可。在陳又丁看來，中國政府簽發(fā)專利強(qiáng)制許可的國際法與國內(nèi)法已掃除了障礙，國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局對(duì)于專利強(qiáng)制許可有積極性，“這對(duì)于政府部門來說是絕對(duì)的加分項(xiàng)目，可始終沒有企業(yè)或者組織、個(gè)人向知識(shí)產(chǎn)權(quán)局提出申請(qǐng)”。

中國約有1000萬丙肝患者急需價(jià)格合理的藥物。丙肝病毒主要經(jīng)輸血、針刺、吸毒、性行為等方式傳播。1998年開始施行的《獻(xiàn)血法》嚴(yán)格規(guī)范了獻(xiàn)血流程，而此前不規(guī)范的輸血、獻(xiàn)血導(dǎo)致較大比例的輸血、獻(xiàn)血者感染丙肝病毒。丙肝被稱為“隱匿的殺手”，多數(shù)感染者在10年甚至20年中，只是偶有不明顯的消化道不適、疲勞，等察覺到肚子脹、關(guān)節(jié)痛時(shí)才去醫(yī)院診療，然而病情往往已經(jīng)到肝硬化的程度，延誤了最佳的治療時(shí)機(jī)。

顧士海指出，國內(nèi)藥企非常樂意看到政府能對(duì)丙肝新藥索菲布韋簽發(fā)專利強(qiáng)制申請(qǐng)，“可是政府的態(tài)度不明確，企業(yè)心里沒有底，只好先啟動(dòng)研發(fā)‘me-too’藥”。

按照《專利法》規(guī)定，藥企可以向相關(guān)部門申請(qǐng)某一藥品的專利無效，這意味著申請(qǐng)方要花費(fèi)大量的時(shí)間與人力、物力準(zhǔn)備申請(qǐng)理由，還有可能面臨長達(dá)幾年的國際訴訟。“出于利益考慮，沒有一家藥企愿意自己一家花錢申請(qǐng)、全行業(yè)整體受益。”顧士海說。