觀察性研究表明，神經(jīng)氨酸酶抑制劑治療流感可減緩其進(jìn)展至重癥疾病，尤其是在癥狀出現(xiàn)時(shí)開(kāi)始治療。但是即使早期開(kāi)始治療，仍有一部分患者出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，尤其是感染新型流感病毒患者。而且，抗病毒藥物單藥治療可能促進(jìn)耐藥病毒株的出現(xiàn)。因此，優(yōu)化抗病毒治療的最佳策略就是不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合治療。
為此，英國(guó)的JakeDunning等人通過(guò)在Pubmed及中國(guó)相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)上搜索1994年1月至2014年5月的關(guān)于流感聯(lián)合治療相關(guān)的研究，并對(duì)這些研究進(jìn)行分析總結(jié)，全文發(fā)表在2014年10月的LancetInfectDis上?，F(xiàn)將主要內(nèi)容編譯如下。
一、前言
盡管目前已有治療流感的抗病毒藥物及疫苗，但是流感病毒感染發(fā)病率及死亡率仍高。WHO估計(jì)全球范圍內(nèi)每年的流感流行可導(dǎo)致300萬(wàn)至500萬(wàn)里的重型感染病例以及25-50萬(wàn)例死亡。在2009年流感大流行后，此種新型流感病毒仍持續(xù)引起重型感染病例及增加死亡率，尤其是在年輕成人和兒童中。人畜共患的禽流感病毒感染增加也值得關(guān)注。
2013年末至2014初，禽流感病毒H7N9的第二波襲擊發(fā)生在中國(guó)，確診患者的重癥感染率及死亡率高，且病毒持續(xù)在家禽中傳播。重型甲型禽流感H10N8感染第一次在人類中出現(xiàn)，且持續(xù)有甲型禽流感H5N1病例報(bào)道，包括在北美出現(xiàn)第一例輸入性感染。
不同的季節(jié)性、流行性及禽流感H5N1感染的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，及時(shí)使用奧司他韋單藥治療可降低重型流感預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)，如肺炎及收治入院，并降低住院患者的死亡率，包括風(fēng)險(xiǎn)人群如孕婦及免疫缺陷患者。但是，單藥治療并不能預(yù)防大部分大流行H1N1、H5N1或H7N9重型感染患者死亡。
雖然有多種因素可解釋這些患者的死亡，但是奧司他韋治療與重癥患者不完整的抗病毒應(yīng)答有關(guān)，這些患者在治療期間可在上呼吸道、更常見(jiàn)是下呼吸道持續(xù)檢測(cè)到病毒，持續(xù)數(shù)天、有時(shí)是數(shù)周。
而且，單藥治療期間出現(xiàn)耐藥已是重型流感，尤其是免疫缺陷患者及禽流感H5N1及H7N9感染患者的一個(gè)弊端。體外奧司他韋誘導(dǎo)的抑制性高度降低的變異體有時(shí)在由大流行H1N1或禽流感病毒引起的重型流感開(kāi)始治療的數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)?；谌祟惒《緞?dòng)力學(xué)的模型研究發(fā)現(xiàn)，在非復(fù)雜性流感病毒感染期間可出現(xiàn)所有可能的單核苷酸突變和一個(gè)相當(dāng)大比例的雙核苷酸突變。但是大部分這些突變保持適合度代價(jià)，有些突變體在藥物治療期間表現(xiàn)出抑制性降低和選擇性突變。
流感抗病毒藥物聯(lián)合用藥可增加抗病毒效力和減少耐藥的出現(xiàn)，這些效應(yīng)可增加患者臨床療效，尤其是重癥或免疫缺陷患者。此外，聯(lián)合治療在藥物短缺時(shí)也許能節(jié)省藥物劑量和降低不良藥物反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
應(yīng)對(duì)流感的廣泛不同的反應(yīng)，正如在血清流行病學(xué)研究中報(bào)道的發(fā)病率高的臨床不顯著感染那樣，提示流感的嚴(yán)重程度至少有一部分是由宿主因素所決定的。許多病例的死亡是由與宿主炎癥反應(yīng)和直接的病毒感染細(xì)胞效應(yīng)相關(guān)（細(xì)胞病理和細(xì)胞凋亡）的不可逆肺損傷所致的。
因此，調(diào)節(jié)宿主的促炎反應(yīng)也許是一種易操控的互補(bǔ)性治療策略，與抗病毒藥物相比，其在預(yù)防耐藥突變出現(xiàn)上有優(yōu)勢(shì)。而且，某些宿主-細(xì)胞通路是病毒復(fù)制所必須的，所以一些宿主指向的抑制劑有減少病毒復(fù)制和有害炎癥反應(yīng)的潛能。
目前已充分確定的抗病毒聯(lián)合治療方案所進(jìn)行的有關(guān)流感感染的臨床檢測(cè)非常有限，并且來(lái)自于流感住院患者或重癥流感患者研究的信息非常少。因此，目前尚無(wú)治療重癥人流感病毒感染的已證明有價(jià)值的聯(lián)合治療。
在本篇綜述中，作者總結(jié)了目前已公布的關(guān)于流感抗病毒聯(lián)合治療的相關(guān)信息，并對(duì)抗病毒和免疫調(diào)節(jié)劑組合療法進(jìn)行評(píng)價(jià)，后者已經(jīng)接受臨床前和臨床研究。這些方法中有幾個(gè)將會(huì)是重癥流感住院患者（包括感染甲型禽流感H7N9和重癥感染風(fēng)險(xiǎn)及耐藥風(fēng)險(xiǎn)高的免疫缺陷患者）的候選方案。
二、歷史回顧
如前所述，發(fā)現(xiàn)金剛烷胺和干擾素聯(lián)合治療甲型流感病毒的抗病毒活性增加的體外研究可溯源至1968年，而金剛乙胺和利巴韋林的聯(lián)合治療方案可溯源至1977年。有報(bào)道金剛烷胺和利巴韋林聯(lián)合治療可增加甲型流感病毒小鼠模型的生存率，雖然不是乙型流感病毒。1980年報(bào)道金剛烷胺和利巴韋林聯(lián)合治療在體外可降低金剛烷胺的耐藥率，后來(lái)報(bào)道金剛烷胺和奧司他韋聯(lián)合治療多種甲型流感病毒亞型（包括禽流感H5N1）也符合這一規(guī)律。
1984年第一個(gè)三聯(lián)抗流感治療方案（干擾素α、金剛乙胺和利巴韋林）出現(xiàn)，其在體外展現(xiàn)出較強(qiáng)的抗甲型流感病毒活性，同時(shí)該方案的研究者也注意到利巴韋林與干擾素α聯(lián)合治療乙型流感病毒抗病毒活性也有增強(qiáng)。神經(jīng)氨酸酶抑制劑出現(xiàn)后，臨床前研究發(fā)現(xiàn)在小鼠模型中使用金剛烷胺與神經(jīng)氨酸酶抑制劑聯(lián)合抗病毒在體外表現(xiàn)出相加或協(xié)同作用，而且小鼠存活率增高。
90年代末，由協(xié)作抗病毒研究小組進(jìn)行的第一個(gè)聯(lián)合治療隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在住院患者中進(jìn)行，研究發(fā)現(xiàn)口服金剛乙烷與霧化吸入扎那米韋似乎抗病毒效應(yīng)更強(qiáng)，而且與金剛乙胺及霧化吸入鹽水相比，其可預(yù)防金剛烷胺耐藥的出現(xiàn)。
后續(xù)在非住院患者中進(jìn)行的第一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)道口服奧司他韋與吸入性扎那米韋聯(lián)合治療有可能出現(xiàn)拮抗作用，這一觀察性結(jié)論強(qiáng)調(diào)了藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)前進(jìn)行詳細(xì)的臨床前研究的重要性。后續(xù)的研究為檢測(cè)不同抗流感病毒藥物組合方案的安全性和療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。
三、抗病毒藥物組合
1、神經(jīng)氨酸酶抑制劑
目前，傳播的流感病毒包括禽流感H7N9病毒和H5N1病毒，這兩者均對(duì)神經(jīng)氨酸酶抑制劑敏感，觀察性臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)對(duì)H5N1疾病及時(shí)給予奧司他韋治療可降低死亡率。大部分的臨床前研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)氨酸酶抑制劑以及不同作用機(jī)制的抗病毒藥物之間常常存在協(xié)同作用，至少也是相加作用。因此，如果可供給的話，奧司他韋和靜脈用扎那米韋或帕拉米韋在抗病毒藥物聯(lián)合治療中會(huì)是一種合乎邏輯的基礎(chǔ)藥物選擇。
當(dāng)考慮使用雙重神經(jīng)氨酸酶抑制劑治療時(shí)，會(huì)有幾個(gè)問(wèn)題出現(xiàn)。雙重神經(jīng)氨酸酶抑制劑聯(lián)合治療時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)耐藥性降低，因?yàn)檫@些藥物的抗病毒耐藥范圍不同。但是，并沒(méi)有數(shù)據(jù)證實(shí)這一可能優(yōu)勢(shì)。奧司他韋與扎那米韋或帕拉米韋聯(lián)合治療H1N1感染在體外表現(xiàn)出溶度依賴的相加或拮抗的抗病毒效應(yīng)，但是另一個(gè)研究報(bào)道，奧司他韋與帕拉米韋聯(lián)合治療在體外和小鼠中以相加作用為主。這些發(fā)現(xiàn)與奧司他韋和帕拉米韋的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似一致。
甲型流感神經(jīng)氨酸酶根據(jù)系統(tǒng)
發(fā)育分析分成兩個(gè)亞型組：1型（N1、N4、N5和N8）和2型（N2、N3、N6、N7和N9）。每一組有不同的結(jié)構(gòu)特征，包括蛋白莖環(huán)結(jié)構(gòu)，后者為150-莖環(huán)，在1型神經(jīng)氨酸酶上有一個(gè)開(kāi)放的活性位點(diǎn)結(jié)構(gòu)和在2型神經(jīng)氨酸酶上有一個(gè)閉合的活性位點(diǎn)結(jié)構(gòu)。
雖然奧司他韋和扎那米韋對(duì)兩個(gè)亞型的甲型流感病毒抑制程度相似，但是一部分奧司他韋耐藥病毒表現(xiàn)出神經(jīng)氨酸酶組特異性，后者通過(guò)特異性的氨基酸改變來(lái)調(diào)節(jié)。
在體外由奧司他韋選擇的N9氨基酸替換也在幾個(gè)服用奧司他韋治療的H3N2病毒感染患者中出現(xiàn)。雖然催化位點(diǎn)Arg292Lys替換引起H3N2適應(yīng)性明顯下降，但是在酶抑制試驗(yàn)中奧司他韋（下降＞100倍）及扎那米韋也可引起抑制性下降，帕拉米韋引起的抑制性下降程度更大。
在N9亞型出現(xiàn)的Arg292Lys也導(dǎo)致由奧司他韋和帕拉米韋誘導(dǎo)的抑制性大幅下降，以及體外禽流感H7N9中由扎那米韋誘導(dǎo)的抑制性下降，在給予神經(jīng)氨酸酶抑制劑的小鼠中抑制性缺乏。要注意的是，有報(bào)道Arg292Lys替換在給予奧司他韋治療的H7N9感染患者開(kāi)始治療的2天后就出現(xiàn)，并且與臨床預(yù)后差有關(guān)系。
帶有Arg292Lys替換的H7N9突變體在犬腎細(xì)胞-SIAT1及原代人呼吸道細(xì)胞內(nèi)與易感病毒一樣復(fù)制良好，并在小鼠上表現(xiàn)出相似的毒力，在豚鼠中表現(xiàn)出遺傳性。這些發(fā)現(xiàn)表明在N9背景下的Arg292Lys的適應(yīng)性效應(yīng)比報(bào)道的H3N2病毒的少，而且這一替換可能使得所有可用的神經(jīng)氨酸酶抑制劑在臨床上無(wú)效。
在健康志愿者上靜脈注射扎那米韋和口服奧司他韋聯(lián)合治療或靜脈用帕拉米韋和口服奧司他韋聯(lián)合治療并不展現(xiàn)出重要的藥物動(dòng)力學(xué)相互作用。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在非復(fù)雜性且大部分為H3N2流感病毒感染的成年患者中給予奧司他韋和吸入性扎那米韋聯(lián)合治療其病毒學(xué)應(yīng)答和臨床應(yīng)答比單獨(dú)服用奧司他韋的患者要慢，及時(shí)聯(lián)合治療可能在降低二級(jí)傳播上更有效。
一個(gè)在感染了2009年大流行H1N1病毒的住院患者中進(jìn)行的小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療與單獨(dú)服用奧司他韋相比，在抗病毒效應(yīng)上并不表現(xiàn)出明顯的不同。但是，在奧司他韋治療前、大流行H1N1病毒重癥感染患者中進(jìn)行的一項(xiàng)觀察性研究發(fā)現(xiàn)，延遲轉(zhuǎn)換至靜脈用扎那米韋與持續(xù)的病毒載量下降有關(guān)，這種現(xiàn)象在三名使用扎那米韋單藥治療的患者中出現(xiàn)但僅在給予奧司他韋聯(lián)合治療的10名患者中僅有3名出現(xiàn)這一現(xiàn)象。
另外一個(gè)在大流行H1N1病毒感染危重患者中進(jìn)行的開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)報(bào)道有持續(xù)的病毒載量下降，在治療開(kāi)始后7天，75%患者的流感病毒RNA仍呈陽(yáng)性，即使給予了高劑量口服奧司他韋和吸入性扎那米韋聯(lián)合治療。
因此，這些結(jié)果引起了有關(guān)扎那米韋和奧司他韋聯(lián)合用藥不良相互作用的問(wèn)題；在臨床實(shí)踐中使用該聯(lián)合治療方法前需進(jìn)行進(jìn)一步臨床前評(píng)估，包括酶抑制研究。
2、金剛烷類藥物
目前大部分的傳播或危險(xiǎn)流感病毒為金剛烷類耐藥的流感病毒，包括甲型禽流感H7N9、大流行H1N1、禽流感H10N8和季節(jié)性H3N2病毒。但是，金剛烷類耐藥在禽流感H5N1病毒上是多變的，許多病毒株仍是對(duì)該藥敏感的。在金剛烷類敏感的甲型流感病毒臨床前研究中，金剛烷類藥物與神經(jīng)氨酸酶抑制劑或利巴韋林聯(lián)合用藥常在體外表現(xiàn)出相加或協(xié)同作用，并且提高小鼠流感模型中小鼠的生存率，包括禽流感H5N1病毒。
但是，如果某種流感病毒對(duì)金剛烷類耐藥，與奧司他韋或利巴韋林單藥治療相比，給予金剛烷類藥物無(wú)額外的生存效益或抗病毒效應(yīng)，即使有一個(gè)研究報(bào)道給予金剛烷類藥物與奧司他韋或利巴韋林聯(lián)合治療耐藥的2009年大流行H1N1病毒小鼠生存率增加。
口服奧司他韋與金剛烷胺聯(lián)合治療及口服金剛乙胺和靜脈用帕拉米韋的人類研究表明這兩種藥物之間無(wú)重要的藥物動(dòng)力學(xué)相互作用。
一個(gè)在甲型流感住院患者（所有患者均給予金剛乙胺）中給予霧化吸入扎那米韋的安慰劑對(duì)照但可靠性不足的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，患者
咳嗽緩解的趨勢(shì)更快，而且出現(xiàn)金剛烷胺類藥物耐藥的風(fēng)險(xiǎn)更低。因此，當(dāng)感染的病毒株可能對(duì)金剛烷類與神經(jīng)氨酸酶抑制劑兩種不同類型的藥物都敏感時(shí)，這兩種藥物聯(lián)合給藥對(duì)于重癥流感患者會(huì)是一個(gè)合理的初治方案。
3、利巴韋林
利巴韋林與神經(jīng)氨酸酶抑制聯(lián)合用藥表現(xiàn)出不同的相互作用。帕拉米韋和利巴韋林在體外對(duì)H1N1病毒表現(xiàn)出相加作用，與這兩種藥物分開(kāi)給予次優(yōu)藥物劑量相比，兩藥聯(lián)合口服用藥可增加生存效益。與單個(gè)藥物的次優(yōu)給藥劑量相比，奧司他韋和利巴韋林的幾種劑量組合方案增加生存率、減少肺實(shí)變和降低乙型流感的肺病毒滴度，但是對(duì)注射有A/NewCaledonia/20/99H1N1的小鼠，奧司他韋和利巴韋林的其中一種劑量組合方案并不優(yōu)于利巴韋林單獨(dú)用藥。
在H5N1進(jìn)行的臨床前試驗(yàn)中，利巴韋林和奧司他韋以相加作用為主。在感染了禽流感H5N1病毒的小鼠中，奧司他韋和利巴韋林的某些劑量組合方案無(wú)協(xié)同作用或表現(xiàn)出輕微的拮抗作用。
在非復(fù)雜性的季節(jié)性流感中進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，利巴韋林每天1g單藥治療無(wú)效，給予更高的劑量（8.4g/日）治療2天以上也僅有微弱的臨床癥狀獲益。對(duì)危重流感患者，霧化和靜脈用利巴韋林可能有益。
對(duì)一患流感肺炎的孕婦，給予口服利巴韋林和金剛烷胺聯(lián)合治療后患者存活了。但是由美國(guó)食品和藥物管理局專家進(jìn)行的評(píng)估指出，給予同情性用藥從臨床效益的角度來(lái)說(shuō)是不確定的，同時(shí)也存在與利巴韋林相關(guān)的可能的安全問(wèn)題，如溶血性貧血和致畸。
3、抗病毒藥物三聯(lián)用藥（TCAD）
三種藥物（金剛烷胺、利巴韋林和奧司他韋）聯(lián)合給藥的TCAD方案在體外不僅對(duì)易感甲型流感病毒表現(xiàn)出相加作用，還對(duì)基線對(duì)金剛烷類藥物或奧司他韋耐藥的病毒株表現(xiàn)出相加作用，包括耐金剛烷類藥物的2009年大流行H1N1病毒。TCAD方案比任意的兩種藥物組合方案更有抑制性，而且在體外對(duì)預(yù)防耐藥病毒株的出現(xiàn)也更有效。
小鼠模型研究報(bào)道，對(duì)金剛烷類藥物敏感的H5N1病毒及對(duì)金剛烷類耐藥的大流行H1N1病毒給予雙藥組合治療生存率更高。但是，并沒(méi)有病毒學(xué)數(shù)據(jù)能明確生存率改善是否與抗病毒效應(yīng)更強(qiáng)相關(guān)，還是與體外可能的耐藥性降低有關(guān)。
在感染流感的免疫力高度低下患者中進(jìn)行的一項(xiàng)小型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，TCAD用藥者并沒(méi)有出現(xiàn)與耐藥相關(guān)的基因替換；且該方案給藥10天以上耐受性良好，并且對(duì)個(gè)體化用藥可提供靶向的血液濃度。
一項(xiàng)在感染大流行H1N1病毒的危重患者中進(jìn)行的回顧性觀察研究發(fā)現(xiàn)，與接受奧司他韋單藥治療的患者相比，TCAD用藥者14天和90天的死亡率并無(wú)下降趨勢(shì)（14天，17%：35%；90天，46%：59%）。一個(gè)由美國(guó)過(guò)敏及傳染病協(xié)會(huì)發(fā)起的比較TCAD和奧司他韋單藥治療非臥床高?；颊叩碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)正在進(jìn)行中，在住院患者中進(jìn)行的對(duì)照研究似乎需要慎重。
4、法匹拉韋
法匹拉韋（或稱T-705）是一種新型的流感病毒聚合酶抑制劑，它對(duì)甲（A）、乙（B）、丙（C）三種流感病毒均有活性作用，包括對(duì)金剛烷類或奧司他韋耐藥的突變病毒株。法匹拉韋在體外對(duì)甲型流感病毒及感染不同流感病毒的小鼠的生存率表現(xiàn)出濃度相關(guān)的相加或協(xié)同作用，但是這依賴于藥物的劑量和作用時(shí)間。
法匹拉韋和奧司他韋的次優(yōu)劑量給藥組合方案在感染致命性H5N1的模型中（一個(gè)給予可導(dǎo)致100%死亡率的感染病毒劑量的模型）可提供60-80%的保護(hù)作用并改善體重。與法匹拉韋和帕拉米韋分開(kāi)給予次優(yōu)劑量的單藥治療方案相比，這兩種藥物聯(lián)合用藥治療2009年大流行H1N1病毒感染小鼠時(shí)抗病毒效應(yīng)增加，且對(duì)生存率有協(xié)同作用。
在健康志愿者中進(jìn)行的有限的測(cè)試表明，口服法匹拉韋與奧司他韋間并沒(méi)有藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。但是，對(duì)腎功能不全的患者仍需要進(jìn)行劑量調(diào)整，藥物的推薦劑量根據(jù)目標(biāo)人群的不同而不同（亞洲人和白種人）。
在日本，法匹拉韋已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療新發(fā)的或再次出現(xiàn)的流感病毒感染（其他抗流感病毒藥物無(wú)效或效果不充分的案例有限），在非復(fù)雜性流感病毒中進(jìn)行的3期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)法匹拉韋與奧司他韋抗病毒效應(yīng)相似。在成人患者中進(jìn)行的一個(gè)2期治療試驗(yàn)報(bào)道了患者癥狀緩解的證據(jù)，在2013-14年季節(jié)進(jìn)行的一個(gè)大型3期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)已經(jīng)開(kāi)始。
從可獲得的臨床前研究數(shù)據(jù)來(lái)看，在使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑聯(lián)合治療重癥流感病毒感染的研究中，口服法匹拉韋將會(huì)是一個(gè)特別感興趣的候選藥物。
5、中和抗體
恢復(fù)期患者的血漿中包含有病毒特異性的中和抗體，后者在神經(jīng)氨酸酶抑制劑治療的重癥H5N1感染患者中已經(jīng)表現(xiàn)出明顯的效益。一個(gè)在神經(jīng)氨酸酶抑制劑治療的、感染2009大流行H1N1病毒的危重患者中進(jìn)行的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，粗死亡率從未治療患者中的55%下降至接受恢復(fù)期血漿治療患者的20%，而且與對(duì)照組相比，在治療的3-7天鼻咽中的病毒載量明顯下降并記錄到血漿細(xì)胞因子和趨化因子。
在一接受神經(jīng)氨酸酶抑制劑治療的相似的危重患者中進(jìn)行的小型雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，當(dāng)在疾病開(kāi)始的5天內(nèi)給予包含有高滴度中和抗體的超免疫
球蛋白治療感染大流行H1N1病毒的患者時(shí)，無(wú)患者死亡，而在那些接受2009年前的靜脈注射免疫球蛋白的患者中死亡率40%，但是當(dāng)納入那些治療延遲的患者數(shù)據(jù)時(shí)兩組間的總體死亡率無(wú)差別。
這些研究結(jié)果提示，神經(jīng)氨酸酶抑制劑與中和抗體（以恢復(fù)期血漿或超免疫球蛋白的形式）聯(lián)合治療將會(huì)是重癥H7N9感染患者治療研究的一個(gè)合適選擇。
針對(duì)病毒血凝素蛋白莖環(huán)上的保守表位的廣譜中和單克隆抗體和抑制融合在感染流感病毒的動(dòng)物模型中有治療活性作用，包括1型血凝素（H1、H2、H5和H9）、2型血凝素（H3和H7）或兩種均有。當(dāng)與奧司他韋聯(lián)合用藥時(shí)，抗-總流感血凝素莖環(huán)單克隆抗體增加感染A/PR/8/34H1N1小鼠的生存率。
這些抗體目前剛進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但是它們有廣泛的活性作用，尤其是當(dāng)它們有充足的親和力并給藥劑量充足時(shí)。
6、其它臨床試驗(yàn)的抗病毒藥物
數(shù)種有新型作用機(jī)制并在初始臨床研究中表現(xiàn)出抗流感病毒活性作用的抗病毒藥物也將是與神經(jīng)氨酸酶抑制劑或其他已批準(zhǔn)藥物聯(lián)合治療的可能候選藥物。
硝唑尼特（nitazoxanide）是一種已被批準(zhǔn)的口服抗寄生蟲(chóng)藥物，其安全性范圍及人體藥理學(xué)定義明確。在體外，亞微摩爾濃度的硝唑尼特及其活性代謝物替唑尼特即可抑制流感病毒復(fù)制。有報(bào)道硝唑尼特為一種干擾素誘導(dǎo)劑并通過(guò)一種新型作用機(jī)制抑制流感抗血凝素成熟。
有限的體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在臨床前測(cè)試中替唑尼特與神經(jīng)氨酸酶抑制劑聯(lián)合用藥有協(xié)同作用。在非復(fù)雜性流感病毒中進(jìn)行的一項(xiàng)安慰劑對(duì)照、隨機(jī)對(duì)照2期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，600mg/次、每日2次的硝唑尼特治療其抗病毒效應(yīng)及臨床效益優(yōu)于安慰劑。
在生物醫(yī)學(xué)高級(jí)研究和發(fā)展管理局（BARDA）贊助下的一項(xiàng)大型3期隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)已經(jīng)開(kāi)始，其主要目的是比較硝唑尼特單藥治療、奧司他韋單藥治療和奧司他韋與硝唑尼特聯(lián)合治療非復(fù)雜性流感病毒感染的療效差異。
吸入性DAS181為一種共軛唾液酸酶，它摧毀宿主細(xì)胞上的唾液酸受體，后者被甲型流感病毒、乙型流感病毒和副流感病毒使用來(lái)啟動(dòng)感染。在感染流感病毒（包括H5N1、H7N9和其他流感病毒）的小鼠和白鼬模型中局部應(yīng)用DAS181有活性作用。由于其新型的直接作用于宿主的機(jī)制，DAS181對(duì)現(xiàn)今藥物耐藥的流感病毒有活性作用，且出現(xiàn)耐藥的風(fēng)險(xiǎn)較低。
在DAS181存在下持續(xù)的體外輸入流感病毒導(dǎo)致不穩(wěn)定突變病毒株出現(xiàn)，其敏感性下降3-18倍，且包含有抗血凝素和神經(jīng)氨酸酶的基因替換。在非復(fù)雜性流感中進(jìn)行的一個(gè)2期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，吸入性DAS181抗病毒效應(yīng)較強(qiáng)，但對(duì)疾病緩解無(wú)顯而易見(jiàn)的療效。
在危重患者中，吸入途徑給藥變得困難，但是已有幾個(gè)案例報(bào)道在治療免疫功能低下的重癥副流感病毒感染患者中其有明顯臨床效益，而且無(wú)嚴(yán)重的不良事件出現(xiàn)。
阿比朵爾（Arbidol）是一種用于治療流感的口服抗病毒藥物，其在俄國(guó)（自1990年起已作為非處方藥出售）和一些其他國(guó)家已有出售。它對(duì)許多包膜RNA病毒有廣譜的抑制效應(yīng)，但也特別地針對(duì)流感抗血凝素調(diào)節(jié)的膜融合。在體外選擇的阿比朵爾耐藥突變體在抗血凝素2亞單位上有基因替換。
在小鼠模型研究中阿比朵爾表現(xiàn)出劑量相關(guān)的抗病毒效應(yīng)和生存率改善，在細(xì)胞培養(yǎng)的試驗(yàn)中，當(dāng)與金剛烷類、利巴韋林或神經(jīng)氨酸酶抑制劑聯(lián)合用藥時(shí)，阿比朵爾表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)。有關(guān)其臨床和抗病毒療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)很少，但是在流感預(yù)防和俄國(guó)的治療研究中阿比朵爾似乎耐受性良好，目前進(jìn)一步的研究也正在進(jìn)行中。
阿比朵爾將會(huì)是聯(lián)合用藥研究中一個(gè)感興趣的候選藥物，尤其是那些已經(jīng)使用它單藥治療流感病毒感染的國(guó)家。
口服VX-787為一種對(duì)甲型流感病毒有選擇性的新型作用機(jī)制的藥物，其對(duì)神經(jīng)氨酸酶抑制劑突變體和耐金剛烷類的病毒突變體有活性抗病毒作用，而且在與神經(jīng)氨酸酶抑制劑聯(lián)合給藥時(shí)抗病毒活性可能會(huì)增加。有報(bào)道在一個(gè)2期人類實(shí)驗(yàn)性感染研究中，給予最高劑量的VX-7871200mg后再每天給予600mg口服，連續(xù)4天，其表現(xiàn)陽(yáng)性抗病毒和臨床效應(yīng)。
AVI-7100是一種小干擾RNA結(jié)構(gòu)，它主要通過(guò)靶向共有的翻譯起始位點(diǎn)來(lái)抑制矩形蛋白和M2離子通道的翻譯。這個(gè)被修飾的磷酰二胺嗎啉代寡核苷酸對(duì)酶促降解抵抗力增強(qiáng)，藥理學(xué)性質(zhì)改善，并對(duì)潛在的非特異性免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)有限制。
在白鼬中進(jìn)行的對(duì)奧司他韋耐藥的H1N1病毒的研究發(fā)現(xiàn)，局部或腹腔內(nèi)給藥后疾病進(jìn)展減慢、病毒滴度下降，包括在鼻腔內(nèi)給藥后白鼬的病毒傳播減少。雖然在這一動(dòng)物模型中，奧司他韋并非是抑制性的，但是鼻腔內(nèi)或腹腔內(nèi)給予AVI-7100與口服奧司他韋聯(lián)合治療后鼻腔內(nèi)的病毒滴度下降程度大于AVI-7100單獨(dú)用藥。
全國(guó)過(guò)敏及傳染病協(xié)會(huì)目前正在進(jìn)行1期隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，在健康志愿者中評(píng)估單劑量或多劑量靜脈用AVI-7100的安全性、耐受性和藥物代謝動(dòng)力學(xué)。
四、抗病毒與免疫調(diào)節(jié)劑組合
幾種可能的免疫調(diào)節(jié)藥物已經(jīng)被提議作為流感治療的輔助治療，主要是針對(duì)對(duì)感染產(chǎn)生的過(guò)度促炎癥宿主反應(yīng)。大部分這些免疫調(diào)節(jié)藥物在動(dòng)物模型中表現(xiàn)出抗病毒活性，并且新的候選免疫調(diào)節(jié)藥物一直有被報(bào)道，例如人類補(bǔ)體成分5a（C5a）激動(dòng)劑EP67，視黃酸誘導(dǎo)基因1（RIG-1）激動(dòng)劑5’三磷酸RNA，以及Toll樣受體4拮抗劑Eritoran。
例如，有研究提示內(nèi)源性脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑保護(hù)素D1在重癥流感中下調(diào)，在小鼠模型中，外源性給藥表現(xiàn)出抗病毒效應(yīng)，并改善重癥流感的預(yù)后。具有雙重作用機(jī)制的藥物也有報(bào)道：環(huán)氧化酶2（COX-2）抑制劑萘普生可抑制流感核蛋白，并在小鼠模型中表現(xiàn)出抗病毒效應(yīng)。
具有促炎或抗炎效應(yīng)的藥物在動(dòng)物模型中表現(xiàn)出效益，但這取決于特定的模型。但是，在臨床前研究中很少研究免疫調(diào)節(jié)劑與流感抗病毒藥物的聯(lián)合用藥；在重癥人流感病毒感染中進(jìn)行的可靠度較高的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中一個(gè)免疫調(diào)節(jié)劑都沒(méi)有。
而且，在動(dòng)物模型中，尤其是小鼠模型，疾病的致病機(jī)制與人流感病毒的關(guān)系不清楚，導(dǎo)致重癥人流感疾病的因素又是多樣化的，這意味著在流感病毒研究的動(dòng)物模型中免疫調(diào)節(jié)劑活性的預(yù)測(cè)值不確定。值得關(guān)注的一點(diǎn)是，重要的固有免疫反應(yīng)的下降可導(dǎo)致對(duì)病毒復(fù)制控制不充分，并與臨床預(yù)后惡化相關(guān)。
但是，某些免疫調(diào)節(jié)劑，例如哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑或Raf–MEK–ERK通路抑制劑似乎以病毒復(fù)制所必須的宿主細(xì)胞通路為靶點(diǎn)。mTOR抑制劑依維莫司在致死流感病毒小鼠模型中表現(xiàn)出抗病毒效應(yīng)和疾病緩解。在感染2009年大流行H1N1病毒肺囊蟲(chóng)肺炎的危重患者（這些患者均給予口服奧司他韋和全身性糖皮質(zhì)激素治療）中進(jìn)行的一個(gè)小型、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，與未治療患者相比，接受mTOR抑制劑西羅莫司治療的患者在治療第7天，其呼吸道功能改善更快速（表現(xiàn)為氣體交換參數(shù)及機(jī)械通氣需求的改變）、病毒下降更明顯，雖然在生存率上兩組無(wú)總體差異。mTOR抑制劑在重癥流感中的可能價(jià)值還需進(jìn)一步研究。
在小鼠模型，免疫調(diào)劑劑與流感抗病毒藥物聯(lián)合用藥提高生存率，其中免疫調(diào)節(jié)劑包括N-乙酰半胱氨酸（一種稱為AAL-R的抑制不同促炎細(xì)胞因子和趨化因子反應(yīng)的外用鞘氨醇類似物）、COX-2抑制劑塞來(lái)昔布及
美沙拉嗪、胸腺素、外用表面活性劑和丙磺舒。除了所報(bào)道的在流感小鼠模型中丙磺舒與奧司他韋聯(lián)合用藥抗病毒活性增強(qiáng)外，這一聯(lián)合用藥方案格外有趣，，因?yàn)楸鞘嬉种茒W司他韋羧化物分泌，這可能使得血液濃度升高或是節(jié)約藥物劑量。
1、大環(huán)內(nèi)酯類和他汀類藥物
普遍可獲得的、廉價(jià)的并有免疫調(diào)節(jié)活性的藥物已被推廣為一種可能的治療策略，但是截至目前有關(guān)于這些藥物的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)并沒(méi)有在重癥流感患者中完成。在感染禽流感H5N1病毒的小鼠中，辛伐他汀與奧司他韋聯(lián)合給藥并沒(méi)有改善奧司他韋單獨(dú)用藥的療效，但是一個(gè)初步研究報(bào)道，與奧司他韋單獨(dú)用藥相比，奧司他韋、辛伐他汀及非諾貝特三聯(lián)用藥有疾病修飾效應(yīng)。
來(lái)自于2009年大流行流感病毒的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，在給予神經(jīng)氨酸酶抑制劑與不同免疫調(diào)節(jié)劑治療（包括大環(huán)內(nèi)酯類和他汀類藥物）的重癥患者中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)臨床預(yù)后改善。在非復(fù)雜性流感中進(jìn)行的一個(gè)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在奧司他韋中加入
克拉霉素治療并不改善臨床預(yù)后。在不合并細(xì)菌感染的危重流感患者中進(jìn)行的一個(gè)前瞻性觀察性研究發(fā)現(xiàn)，給予大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療并不改善生存率。
但是，有幾個(gè)回顧性研究報(bào)道，在服用他汀類藥物并因季節(jié)性流感或肺炎而被收治入院的患者中，死亡率有極大的改善。但是，其他研究并沒(méi)有得出這樣的結(jié)果；在流感癥狀出現(xiàn)或在入院后治療開(kāi)始時(shí)開(kāi)始他汀類藥物治療并沒(méi)有報(bào)道有效益。在重癥監(jiān)護(hù)病房中進(jìn)行的一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)需要機(jī)械通氣的患者給予普伐他汀治療，其呼吸機(jī)相關(guān)肺炎的風(fēng)險(xiǎn)及死亡率下降，但是這仍需慎重地進(jìn)行進(jìn)一步研究。
2、干擾素
干擾素α除了其免疫調(diào)節(jié)功能外，在體外與其它抗病毒藥物聯(lián)合使用表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗流感活性。某些研究證據(jù)發(fā)現(xiàn)，重癥流感患者內(nèi)源性干擾素應(yīng)答缺乏。全身性干擾素在H5N1病毒感染的小鼠模型和H1N1病毒感染的恒河猴模型中具有活性作用。全身性集成干擾素-1與全身性糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用藥治療重型急性呼吸道綜合征冠狀病毒感染（SARS）患者可能有益，且耐受性良好，但是至今全身性干擾素并沒(méi)在重癥流感患者身上進(jìn)行研究。
3、糖皮質(zhì)激素
全身性糖皮質(zhì)激素常用于治療流感相關(guān)肺炎和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），包括多達(dá)60%的感染甲型流感H7N9的住院患者。大部分這些患者同時(shí)給予抗病毒治療。但是，在給予全身性糖皮質(zhì)激素治療慢性阻塞性肺疾病或哮喘的感染了季節(jié)性流感的患者身上可發(fā)現(xiàn)病毒復(fù)制延長(zhǎng)。
而且來(lái)自于2009年流感大流行的大型觀察性研究報(bào)道，全身性糖皮質(zhì)激素給藥治療肺炎或ARDS與繼發(fā)性細(xì)菌和真菌感染增加、ICU住院時(shí)間延長(zhǎng)有關(guān)，有時(shí)也與ICU患者死亡率增高有關(guān)。對(duì)感染H7N9病毒患者的研究報(bào)道稱，使用糖皮質(zhì)激素治療可能也是抗病毒藥物耐藥的一個(gè)危險(xiǎn)因素。因此，使用糖皮質(zhì)激素治療流感相關(guān)肺炎或ARDS最好應(yīng)限制在對(duì)照臨床研究中。
4、中醫(yī)治療（CTM）
中醫(yī)治療季節(jié)性流感已有幾百年歷史。中醫(yī)治療流感的機(jī)制復(fù)雜且未完全清楚。麻杏石甘湯，一種中醫(yī)制劑，直接滅活甲型流感病毒、破壞吸收，保護(hù)細(xì)胞免受感染。給予中草藥治療也許可能有有益的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，但是關(guān)于其與其他藥物聯(lián)合治療流感療效的臨床研究很少。
一項(xiàng)多中心、前瞻性、非盲的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)奧司他韋、麻杏石甘湯-銀翹散及兩者聯(lián)合治療2009年流感大流行非住院患者的療效和安全性進(jìn)行了比較。與安慰劑對(duì)比，這兩種藥物單獨(dú)用藥均加速了患者的退熱時(shí)間，且與奧司他韋單獨(dú)用藥相比，聯(lián)合治療方案在顯著減少發(fā)熱時(shí)間上有邊緣統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
但是，聯(lián)合治療與奧司他韋單藥治療在減少癥狀分?jǐn)?shù)和病毒排出時(shí)間上無(wú)差異。其他涉及中醫(yī)治療的研究在研究方法（例如，隨機(jī)步驟、盲法和安慰劑對(duì)照方面），和不良事件報(bào)道上有限制性。
五、未來(lái)的研究方向
由于研究中藥物的組合方案有多種可能，因此需要考慮使用不同的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)選擇進(jìn)入臨床測(cè)試的最合適的干預(yù)方案。例如，基于目前中國(guó)可獲得的藥物，奧司他韋或靜脈用帕拉米韋與利巴韋林、恢復(fù)期患者血漿或其他形式的中和抗體，或硝唑尼特的聯(lián)合用藥方案可能將會(huì)是在重癥流感患者中進(jìn)行測(cè)試的候選方案，這其中包括由禽流感H7N9引起的疾病。
同樣的，臨床測(cè)試的策略也需要認(rèn)真考慮。由于在重癥住院患者中進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)特別困難且資源集中，因此，初始的概念驗(yàn)證研究應(yīng)在替代人群中進(jìn)行，例如試驗(yàn)性感染的志愿者或非住院的流感患者。對(duì)于聯(lián)合治療方案，其初始的目標(biāo)是要在耐受性和抗病毒效應(yīng)上優(yōu)于單藥治療。因此，檢測(cè)病毒學(xué)終點(diǎn)（病毒定量和耐藥問(wèn)題）的小型臨床研究可能需要發(fā)現(xiàn)哪種組合方案適宜進(jìn)入到風(fēng)險(xiǎn)人群或住院患者的大型研究中去。
涉及免疫調(diào)節(jié)干預(yù)的聯(lián)合治療方案挑戰(zhàn)性更大，因?yàn)樗哪繕?biāo)是通過(guò)調(diào)節(jié)宿主反應(yīng)來(lái)改善疾病。遺憾的是，我們對(duì)重癥流感患者免疫應(yīng)答的異質(zhì)性和動(dòng)態(tài)性以及它們與疾病發(fā)病機(jī)制間的關(guān)系了解有限。給予免疫調(diào)節(jié)干預(yù)需要考慮特殊的目標(biāo)人群和疾病階段，以及抑制不良宿主應(yīng)答或?qū)γ庖呷毕莼颊咛岣呙庖?，以及與疾病病程相關(guān)的開(kāi)始和結(jié)束干預(yù)治療的時(shí)間。
為此，我們需要設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)計(jì)劃。適應(yīng)性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可通過(guò)修改計(jì)劃為我們的試驗(yàn)提供了極大的靈活性和有效性，如基于試驗(yàn)早期階段數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析改變樣本大小和治療方案。通過(guò)合并客觀終點(diǎn)，這些設(shè)計(jì)可使得幾種不同的組合治療方案研究同時(shí)進(jìn)行。這樣，我們就能更好的研究有效的重型流感治療方案。
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