Nature：復(fù)旦大學(xué)“高效多肽抑制劑”可有效應(yīng)對(duì)MERS病毒！

2018-07-31 來源：中國病毒學(xué)論壇標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：中東呼吸系統(tǒng)綜合征(MERS，簡稱為“瑪斯”)是由一種新型冠狀病毒引起的新發(fā)傳染病，因臨床表現(xiàn)與2003年爆發(fā)的薩斯(SARS)很相似，故早期曾有學(xué)者將其病毒稱為“類SARS病毒”。

導(dǎo)讀：復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)教育部/衛(wèi)生部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室國家“千人計(jì)劃”學(xué)者姜世勃教授帶領(lǐng)課題組，終于發(fā)現(xiàn)了一種可抗“中東呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒”的高效多肽抑制劑，該成果對(duì)進(jìn)一步研究該病毒的入侵機(jī)制、研發(fā)可用于治療和預(yù)防該病毒的特效藥物具有重大意義。該成果在2014年1月份已經(jīng)發(fā)表在國際權(quán)威雜志《自然通信》上。

姜世勃團(tuán)隊(duì)重要成員，具體負(fù)責(zé)抑制劑研究的復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)教育部/衛(wèi)生部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員、博士生導(dǎo)師陸路介紹：“團(tuán)隊(duì)在2014年的成果基礎(chǔ)上，對(duì)抑制劑進(jìn)行了很好的優(yōu)化，已經(jīng)在兩種動(dòng)物模型上做了實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)有非常好的抑制MERS病毒感染的效果，對(duì)已感染的動(dòng)物也有較好的治療效果。通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，初步證明了這種抑制劑在動(dòng)物體內(nèi)具有較好的安全性和有效性。”

姜世勃教授

陸路說：“我們認(rèn)為，抑制劑在疫情緊急的情況下，可以馬上用于對(duì)病人的急救。這次MERS病例的密切接觸者，也可以馬上使用我們的多肽鼻腔噴霧來預(yù)防，預(yù)期能取得比較好的效果。

具備有限“人傳人”能力

中東呼吸系統(tǒng)綜合征(MERS，簡稱為“瑪斯”)是由一種新型冠狀病毒引起的新發(fā)傳染病，因臨床表現(xiàn)與2003年爆發(fā)的薩斯(SARS)很相似，故早期曾有學(xué)者將其病毒稱為“類SARS病毒”。去年5月15日國際病毒分類委員會(huì)冠狀病毒研究小組決定將此新型冠狀病毒命名為“中東呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒”(MERS－CoV，簡稱為“瑪斯冠狀病毒”)。

“瑪斯”來勢(shì)兇猛，2012年6月首現(xiàn)于沙特，繼而在中東其他國家及歐洲蔓延，世衛(wèi)組織總干事陳馮富珍曾向世界發(fā)出警告:“瑪斯”可對(duì)全球造成威脅，并呼吁國際社會(huì)高度關(guān)注。更為嚴(yán)峻的是，迄今全世界尚無針對(duì)該病毒的特效藥物和疫苗，且該病毒已具備有限“人傳人”的能力。

姜世勃帶領(lǐng)陸路副研究員等課題組成員，密切關(guān)注“瑪斯”的流行狀況，快速組織了攻關(guān)團(tuán)隊(duì)，并與中科院生物物理所國家“千人計(jì)劃”學(xué)者張榮光教授及香港大學(xué)的袁國勇院士開展有效的合作。

課題組首先對(duì)瑪斯冠狀病毒的融合和進(jìn)入宿主細(xì)胞的機(jī)制進(jìn)行了研究，依據(jù)他們多年來成功研發(fā)治療艾滋病的多肽藥物“恩弗韋肽”的原型多肽時(shí)所積累的經(jīng)驗(yàn)，將目標(biāo)鎖定在該病毒中重要的S2蛋白核心功能區(qū)，以結(jié)晶技術(shù)獲得了該核心功能區(qū)的三維空間結(jié)構(gòu)圖，并據(jù)此設(shè)計(jì)和合成了一系列病毒融合抑制多肽，終于發(fā)現(xiàn)其中一個(gè)多肽可有效地抑制瑪斯冠狀病毒融合和進(jìn)入宿主細(xì)胞。他們把這個(gè)多肽抑制劑命名為“HR2P”，因?yàn)樗莵碜杂诂斔构跔畈《維2蛋白HR2功能區(qū)的一段蛋白質(zhì)片段。

制造“假右手”破壞病毒

姜世勃介紹說，HR2P多肽的作用機(jī)制為:瑪斯病毒在感染人體細(xì)胞時(shí)，其關(guān)鍵蛋白——S2蛋白的“HR2功能區(qū)”必須與S2蛋白的“HR1功能區(qū)”相互作用后，才能“獲準(zhǔn)”進(jìn)入人體細(xì)胞進(jìn)行繁衍生殖。而他們發(fā)現(xiàn)的多肽“HR2P”能提前與瑪斯病毒S2蛋白的“HR1功能區(qū)”結(jié)合，從而阻斷了瑪斯病毒的S2蛋白的“HR2功能區(qū)”與“HR1功能區(qū)”結(jié)合，使病毒無法再感染人體細(xì)胞。

姜世勃形象地比喻道:瑪斯病毒S2蛋白的HR1和HR2功能區(qū)就像人的左右手，其左右手必須緊緊地握在一起才能活下去。而我們發(fā)現(xiàn)的“多肽HR2P”就像是我們根據(jù)它的右手，故意制造出的一個(gè)一模一樣的假右手，而這假右手可以提前握住真左手，造成“緊握”的假象，導(dǎo)致其真左手無法與其真右手相握，從而失去活下去的條件。姜世勃稱之為“以其之道還治其之身”的抗敵策略。

姜世勃課題組還對(duì)HR2P多肽進(jìn)行了改造，進(jìn)一步提高了其抗病毒的活性和開發(fā)成安全、有特異性藥物的潛力，現(xiàn)在優(yōu)化后的多肽具有較好的成藥性，并已完成在MERS病毒感染動(dòng)物模型上的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果初步顯示其在體內(nèi)具有較好的安全性和有效性。該最新的成果表明這種藥物在進(jìn)一步的開發(fā)后非常有潛力用于MERS病毒的治療，以及病人家屬及醫(yī)護(hù)人員等高危人群暴露前后的預(yù)防。

2012年即關(guān)注MERS病毒發(fā)展

MERS-CoV病毒最早發(fā)現(xiàn)于2012年中期，因死亡率高達(dá)43%引起國際社會(huì)的高度關(guān)注。在此之前，全世界尚無針對(duì)該病毒的特效藥物和疫苗。2012年，姜世勃教授及其課題組即關(guān)注其發(fā)展。在SARS爆發(fā)期間，姜世勃團(tuán)隊(duì)也是最先在國際頂尖醫(yī)學(xué)雜志《Lancet》上報(bào)道了抗SARS的多肽。