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Nature:揪出勾結(jié)流感病毒夸種感染人類的“內(nèi)鬼”蛋白

2018-07-30 來(lái)源:中國(guó)病毒學(xué)論壇  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:每年在全球有8億多人遭受流感病毒感染。在這項(xiàng)研究中,該研究小組利用了倉(cāng)鼠與小雞的雜交細(xì)胞來(lái)揭示,禽流感病毒通常無(wú)法感染哺乳動(dòng)物細(xì)胞的原因。

 近日,倫敦大學(xué)帝國(guó)理工學(xué)院的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了,流感病毒在感染人體時(shí)“劫持”細(xì)胞機(jī)器的機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在《自然》(Nature)雜志上,這一發(fā)現(xiàn)有可能為開發(fā)出針對(duì)流感大流行和季節(jié)性流感更有效的抗病毒療法鋪平道路。

 
每年在全球有8億多人遭受流感病毒感染。在這項(xiàng)研究中,該研究小組利用了倉(cāng)鼠與小雞的雜交細(xì)胞來(lái)揭示,禽流感病毒通常無(wú)法感染哺乳動(dòng)物細(xì)胞的原因。
 
他們發(fā)現(xiàn)一種也存在于人類細(xì)胞中的特殊宿主蛋白:ANP32A充當(dāng)“內(nèi)鬼”(insider),在病毒進(jìn)入到細(xì)胞中后幫助了病毒復(fù)制。禽流感病毒無(wú)法利用哺乳動(dòng)物的ANP32A,除非它們攜帶一種特殊的突變,那就是蛋白PB2中的一個(gè)特定變異E627K。
 
論文的資深作者、倫敦大學(xué)帝國(guó)理工學(xué)院醫(yī)學(xué)系教授WendyBarclay解釋說(shuō):“世界上所有的人類流感病毒最初都是來(lái)自于鳥類。但幸運(yùn)地是,病毒并不經(jīng)常從鳥類跳躍至人類,這是因?yàn)椴《緹o(wú)法在我們的細(xì)胞中進(jìn)行復(fù)制。一些病毒能夠轉(zhuǎn)移到人類,是因?yàn)樗鼈円远喾N方式發(fā)生了突變。這使得它們?cè)诩?xì)胞內(nèi)獲得了立足點(diǎn),劫持了細(xì)胞機(jī)器進(jìn)行復(fù)制。”
 
當(dāng)傳播于鳥群中的流感病毒發(fā)生改變時(shí),它就能感染哺乳動(dòng)物,這時(shí)候就會(huì)爆發(fā)流感。因?yàn)椋萘鞲胁《就ǔ2粫?huì)感染哺乳動(dòng)物。WendyBarclay教授表示:“人類感染的流感病毒最開始都源于鳥類。然而,幸運(yùn)的是,病毒并不會(huì)常從鳥類轉(zhuǎn)移到人類身上,因?yàn)榍萘鞲胁《静荒茉谌梭w細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行復(fù)制。”
 
“直到現(xiàn)在,我們才清楚禽流感病毒必須改變自身來(lái)劫持人類細(xì)胞機(jī)器的機(jī)制。我們的研究表明這都是因?yàn)橐环N叫做ANP32A的細(xì)胞蛋白,這種蛋白幫助流感病毒完成復(fù)制。”
 
為了找到這一重要的宿主因子,倫敦大學(xué)帝國(guó)理工學(xué)院的這一研究小組利用了攜帶小雞DNA片段的倉(cāng)鼠細(xì)胞,測(cè)試了病毒是否能夠在這些細(xì)胞內(nèi)部復(fù)制。由于這種病毒通常無(wú)法感染哺乳動(dòng)物細(xì)胞,研究小組推斷在病毒能夠進(jìn)行復(fù)制的宿主細(xì)胞中,必然包含著病毒所需的鳥類蛋白。
 
在觀察有病毒進(jìn)行復(fù)制的細(xì)胞后,研究人員分析了存在的雞基因,鑒別出了這一蛋白。他們隨后意識(shí)到相同的蛋白存在于人體中,但哺乳動(dòng)物的ANP32A蛋白版本比對(duì)應(yīng)鳥蛋白的要短。禽流感病毒無(wú)法利用這一哺乳動(dòng)物蛋白,無(wú)非它們攜帶著一種突變使得它們能夠適應(yīng)更短的ANP32A蛋白版本,這便是大多數(shù)禽流感病毒無(wú)法感染人類的原因。
 
論文的主要作者、醫(yī)學(xué)系的JasonLong說(shuō):“我們的實(shí)驗(yàn)還表明,從細(xì)胞中除去這一宿主蛋白可以阻止病毒感染,表明它對(duì)這種病毒非常重要。下一階段我們將開始調(diào)查可以阻斷病毒與細(xì)胞間這種特殊互作,有望阻止病毒的治療方法。”
 
我們通常因感染病毒而生病,這是因?yàn)椴《具M(jìn)入了我們的體內(nèi)細(xì)胞,并且占領(lǐng)細(xì)胞進(jìn)行自我復(fù)制。找到阻斷病毒復(fù)制過程的方法對(duì)于抗病毒藥物的研發(fā)具有重要意義。如今,一項(xiàng)新的研究揭示了流感病毒是如何依靠宿主細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)實(shí)現(xiàn)其使命的。
 
前期的研究表明,有很多原因?qū)е虑萘鞲胁《静荒茌p易的在人體細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行復(fù)制,但最主要的原因是病毒成分與宿主細(xì)胞的不兼容性。
 
其中一項(xiàng)不兼容性是由于一種叫做RNA-依賴性RNA聚合酶的活性,這種酶存在于禽流感病毒中,并且需要復(fù)制。這種酶在人體細(xì)胞中活性很低,研究者表示。
 
Prof.Barclay及他的同事決定調(diào)查是什么幫助流感病毒在宿主細(xì)胞完成復(fù)制的更多細(xì)節(jié),他們將禽流感病毒感染倉(cāng)鼠雞雜交細(xì)胞并觀察發(fā)生什么來(lái)進(jìn)行研究。
 
他們?cè)谝幌盗械碾s交細(xì)胞上進(jìn)試驗(yàn),這些細(xì)胞是由將雞的DNA細(xì)胞插入倉(cāng)鼠細(xì)胞獲得,測(cè)試禽流感病毒能否在這些細(xì)胞中進(jìn)行復(fù)制。這個(gè)實(shí)驗(yàn)的理念是,病毒可以在其中進(jìn)行復(fù)制的任何細(xì)胞中肯定包含一種使禽流感聚合酶進(jìn)行工作的必須蛋白質(zhì)。
 
通過觀察在哪種細(xì)胞中禽流感病毒可以進(jìn)行復(fù)制,他們分析出了雞的哪種基因被表達(dá),并確認(rèn)出了一種叫做ANP32A的蛋白負(fù)責(zé)是病毒進(jìn)行復(fù)制。
 
哺乳動(dòng)物同樣具有ANP32A蛋白的版本,但是要遠(yuǎn)遠(yuǎn)短于禽流感蛋白,禽流感病毒并不能使用它除非禽流感病毒帶有特殊的突變,研究者表示。
 
這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)的重要性在于它指出了禽流感病毒從鳥類傳染到哺乳類需要進(jìn)行的一種變化。
 
Prof.Barclay總結(jié)了這項(xiàng)研究:“目前為止,我們?nèi)圆幻靼诪槭裁辞萘鞲胁《緸榱斯羧祟惖募?xì)胞機(jī)制要進(jìn)行變異。我們的研究表明,這完全歸咎于一種叫做ANP32A的細(xì)胞蛋白。”
 
她和她的團(tuán)隊(duì)也進(jìn)行了更深入的研究,研究發(fā)現(xiàn)人類的ANP32A蛋白對(duì)于季節(jié)性流感在人類細(xì)胞中復(fù)制是至關(guān)重要的。當(dāng)將細(xì)胞中的這種蛋白移除,病毒感染停止進(jìn)行。
 
下一步將會(huì)研究通過阻斷病毒與宿主細(xì)胞之間的這種特殊的互動(dòng)作為一種組織感染的手段的治療方案。同時(shí),MedicalNewsToday近期報(bào)道了小鼠免疫細(xì)胞如何知道抵御流感也可以幫助對(duì)抗肺部呼吸道合胞病毒(RSV),RSV是普通感冒的主要病因。它同時(shí)是兒童入院的主要原因之一,也是老年人嚴(yán)重肺部感染的主要原因。
 
SpeciesdifferenceinANP32AunderliesinfluenzaAviruspolymerasehostrestriction
 
JasonS.Long,EfstathiosS.Giotis,OlivierMoncorgé,RebeccaFrise,BhaktiMistry,JoeJames,MireilleMorisson,MunirIqbal,AlainVignal,MichaelA.Skinner&WendyS.Barclay
 
Influenzapandemicsoccurunpredictablywhenzoonoticinfluenzaviruseswithnovelantigenicityacquiretheabilitytotransmitamongsthumans1.Hostrangebreachesarelimitedbyincompatibilitiesbetweenavianviruscomponentsandthehumanhost.Barriersincludereceptorpreference,virionstabilityandpooractivityoftheavianvirusRNA-dependentRNApolymeraseinhumancells2.Mutantsoftheheterotrimericviralpolymerasecomponents,particularlyPB2protein,areselectedduringmammalianadaptation,buttheirmodeofactionisunknown3,4,5,6.Weshowthataspecies-specificdifferenceinhostproteinANP32Aaccountsforthesuboptimalfunctionofavianviruspolymeraseinmammaliancells.AvianANP32Apossessesanadditional33aminoacidsbetweentheleucine-richrepeatsandcarboxy-terminallow-complexityacidicregiondomains.Inmammaliancells,avianANP32Arescuedthesuboptimalfunctionofavianviruspolymerasetolevelssimilartomammalian-adaptedpolymerase.Deletionoftheavian-specificsequencefromchickenANP32Aabrogatedthisactivity,whereasitsinsertionintohumanANP32A,orcloselyrelatedANP32B,supportedavianviruspolymerasefunction.Substitutions,suchasPB2(E627K),wererapidlyselecteduponinfectionofhumanswithavianH5N1orH7N9influenzaviruses,adaptingtheviralpolymerasefortheshortermammalianANP32A.ThusANP32Arepresentsanessentialhostpartnerco-optedtosupportinfluenzavirusreplicationandisacandidatehosttargetfornovelantivirals.
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