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Nature:30年來首次揭示出朊病毒蛋白對神經(jīng)系統(tǒng)的影響

2018-07-26 來源:中國病毒學(xué)論壇  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:朊病毒是一種非常危險的“病原體”,其會誘發(fā)人類和動物出現(xiàn)致死性的大腦退化,20世紀(jì)90年代,朊病毒引發(fā)的疾病主要以俗稱為瘋牛病的牛海綿狀腦病。

 當(dāng)朊病毒蛋白突變后,其就會誘發(fā)瘋牛病和克雅氏病,盡管這種蛋白在所有有機體中都存在,但研究者卻對其功能并不清楚;近日刊登在國際雜志Nature上的一項研究報告中,來自蘇黎世大學(xué)等處的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn),偶聯(lián)特殊受體的朊病毒蛋白對于機體神經(jīng)健康非常關(guān)鍵,相關(guān)研究或為開發(fā)治療慢性神經(jīng)性疾病的新型療法提供思路。

 
從1985年朊病毒基因被發(fā)現(xiàn)以來,朊病毒的角色及其對神經(jīng)元細(xì)胞的生物學(xué)影響一直是個謎,研究者AdrianoAguzzi教授指出,如今我們清晰揭示了朊病毒蛋白質(zhì)的精細(xì)功能,當(dāng)其同特殊受體結(jié)合時對于機體神經(jīng)的長期完整性非常重要。朊病毒是一種非常危險的“病原體”,其會誘發(fā)人類和動物出現(xiàn)致死性的大腦退化,20世紀(jì)90年代,朊病毒引發(fā)的疾病主要以俗稱為瘋牛病的牛海綿狀腦?。˙SE,bovinespongiformencephalopathy)的形式來流行;在人類中朊病毒會引發(fā)克雅氏病以及其它致死性的神經(jīng)性障礙;同時我們知道,感染性的朊病毒是由位于神經(jīng)元細(xì)胞膜上名為PrPC的正常朊病毒蛋白的折疊缺失形式組成,感染性的朊病毒一般通過“綁架”PrPC并將其轉(zhuǎn)化為感染性的粒子來進行擴增。
 
缺少朊病毒蛋白會引發(fā)神經(jīng)性疾病
 
長期以來,研究者并不清楚為何人類機體神經(jīng)元中的蛋白質(zhì)不能夠發(fā)揮明顯的作用,然而其卻是非常危險的,這項研究中研究者Aguzzi及其同事花費了大量時間來檢驗一種理論,即缺失PrPC基因的動物為何對朊病毒疾病有一定的耐受性,但如果朊病毒蛋白失活的話會對有機體產(chǎn)生什么影響嗎?
 
此前研究者就發(fā)現(xiàn),缺失PrPC基因的小鼠往往會經(jīng)歷周圍神經(jīng)系統(tǒng)的慢性疾病,原因就是,敏感神經(jīng)纖維周圍的許旺細(xì)胞不會再形成絕緣層來保護神經(jīng)組織了。由于絕緣髓磷脂的缺失,末梢神經(jīng)就會失去功能,從而潛在導(dǎo)致運動系統(tǒng)的障礙和中風(fēng)發(fā)生。這項研究中,研究者清楚地解釋了為何在朊病毒蛋白PrPC缺失時末梢神經(jīng)會受到損傷,研究者指出,神經(jīng)元產(chǎn)生的PrPC可以通過一種名為Gpr126的受體“停泊”在許旺細(xì)胞上;如果朊病毒蛋白和受體共同工作的話,特殊的信使cAMP就會調(diào)節(jié)細(xì)胞中的化學(xué)反應(yīng),而且這對于神經(jīng)保護鞘的完整性也非常必要,Gpr126屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族家族成員,其主要參與多種生理過程及疾病的發(fā)生。

30年的研究疑問終于圓滿畫上句號
 
這項研究解決了長期以來困擾神經(jīng)學(xué)家的問題,而且對于臨床研究也具有一定意義;如果我們想要使得朊病毒蛋白PrPC失活從而開發(fā)出潛在治療克雅氏病的新型療法,我們就需要知道其對神經(jīng)組織的潛在副作用,當(dāng)前研究所闡明的在分子水平下PrPC引發(fā)的效應(yīng)或許就可以幫助開發(fā)治療周圍神經(jīng)病變的療法。
 
原文:
 
TheprionproteinisanagonisticligandoftheGprotein-coupledreceptorAdgrg6
 
AlexanderKüffer,AsvinK.K.Lakkaraju,AmitMogha,SarahC.Petersen,KristinaAirich,CédricDoucerain,RajlakshmiMarpakwar,PamelaBakirci,AssuntaSenatore,ArnaudMonnard,CarmenSchiavi,MarioNuvolone,BiankaGrosshans,SimoneHornemann,FredericBassilana,KellyR.Monk&AdrianoAguzzi
 
AblationofthecellularprionproteinPrPCleadstoachronicdemyelinatingpolyneuropathyaffectingSchwanncells.Neuron-restrictedexpressionofPrPCpreventsthedisease1,suggestingthatPrPCactsintransthroughanunidentifiedSchwanncellreceptor.HereweshowthatthecAMPconcentrationinsciaticnervesfromPrPC-deficientmiceisreduced,suggestingthatPrPCactsviaaGprotein-coupledreceptor(GPCR).Theamino-terminalflexibletail(residues23–120)ofPrPCtriggeredaconcentration-dependentincreaseincAMPinprimarySchwanncells,intheSchwanncelllineSW10,andinHEK293TcellsoverexpressingtheGPCRAdgrg6(alsoknownasGpr126).Bycontrast,naiveHEK293TcellsandHEK293TcellsexpressingseveralotherGPCRsdidnotreacttotheflexibletail,andablationofGpr126fromSW10cellsabolishedtheflexibletail-inducedcAMPresponse.Theflexibletailcontainsapolycationiccluster(KKRPKPG)similartotheGPRGKPGmotifoftheGpr126agonisttype-IVcollagen2.AKKRPKPG-containingPrPC-derivedpeptide(FT23–50)sufficedtoinduceaGpr126-dependentcAMPresponseincellsandmice,andimprovedmyelinationinhypomorphicgpr126mutantzebrafish(Daniorerio).SubstitutionofthecationicresidueswithalaninesabolishedthebiologicalactivityofbothFT23–50andtheequivalenttype-IVcollagenpeptide.WeconcludethatPrPCpromotesmyelinhomeostasisthroughflexibletail-mediatedGpr126agonism.AswellasclarifyingthephysiologicalroleofPrPC,theseobservationsarerelevanttothepathogenesisofdemyelinatingpolyneuropathies—commondebilitatingdiseasesforwhichtherearelimitedtherapeuticoptions.
 
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