幾十年來(lái)，寨卡病毒（ZIKV），一種由蚊子傳播的黃病毒，一直在零星地感染人類，引發(fā)溫和的疾病；而且由于與在同一地區(qū)流行的其他急性發(fā)熱性疾病癥狀相似，所以其發(fā)病人數(shù)顯然是被低估的。與ZIKV相關(guān)的嚴(yán)重疾病的最新報(bào)告，包括格林-巴利綜合征和嚴(yán)重的胎兒畸形，大大提高了人們對(duì)該病的知曉和重視程度。鑒于其近期在未免疫人群中的快速傳播，預(yù)計(jì)ZIKV將繼續(xù)在美洲和全球有媒介昆蟲(chóng)（伊蚊）滋生的熱帶和亞熱帶地區(qū)蔓延。

 

在全球范圍內(nèi)，登革熱病毒（DENV）是最常見(jiàn)的由蚊子傳播的人類黃病毒，DENV的流行區(qū)域通常也是近期ZIKV暴發(fā)流行的發(fā)源地。

 

DENV和ZIKV在病毒分類上都屬于黃病毒科黃病毒屬（單股正鏈RNA病毒），兩者有大量的抗原重疊。黃病毒屬的病毒有一個(gè)獨(dú)特的屬性，稱為抗體依賴性增強(qiáng)作用（ADE，antibody-dependentenhancement）：不同黃病毒的交叉反應(yīng)抗體可以促進(jìn)該病毒對(duì)某些類別細(xì)胞的感染，導(dǎo)致病毒產(chǎn)量增加，從而增強(qiáng)其致病性。已證明DENV的四種血清型都具有此屬性，即初次感染產(chǎn)生的型特異性抗體不僅對(duì)其他型別的登革病毒沒(méi)有交叉免疫保護(hù)作用，甚至在異型病毒二次感染時(shí)還可能促進(jìn)其感染，導(dǎo)致更為嚴(yán)重的疾病。因此，唯一安全有效的登革疫苗的研究戰(zhàn)略應(yīng)該是：研制四個(gè)血清型的登革病毒四聯(lián)多價(jià)疫苗，即由四種血清型登革病毒有效免疫原構(gòu)成的、可以同時(shí)刺激人體產(chǎn)生相應(yīng)抗體、能同時(shí)抑制四個(gè)型別病毒中任何一種型別病毒的疫苗。

 

同樣，今年早些時(shí)候已有報(bào)導(dǎo)，ZIKV已被證明會(huì)對(duì)其他黃病毒引發(fā)的抗體產(chǎn)生ADE。

 

此項(xiàng)工作首先是作為預(yù)印本非正式（未經(jīng)同行評(píng)審（peerreview））發(fā)表在bioRxiv服務(wù)器（bioRxivpreprintfirstpostedonlineApr.25,2016;doi:http://biorxiv.org/content/early/2016/04/25/050112，全文下載：DengueVirusAntibodiesEnhanceZikaVirusInfection.pdf）上。

 

該項(xiàng)研究測(cè)試已充分鑒定的具有廣譜中和作用的人抗登革病毒單克隆抗體（HMAb）和人類登革病毒免疫血清對(duì)ZIKV的中和效力和ADE作用。結(jié)果表明：抗DENV的HMAb在體外會(huì)與ZIKV發(fā)生交叉反應(yīng)，但這些單克隆抗體不但不能中和該病毒，反而能大大提升ZIKV的感染性。DENV免疫血清對(duì)ZIKV有不同程度的部分中和作用，但也同樣能促進(jìn)ZIKV感染。

 

針對(duì)DENV的抗體（感染患者的血清，或者兩種人源單克隆抗體）都能與ZIKV結(jié)合并能促進(jìn)攜帶Fc受體的細(xì)胞的感染（Fc受體結(jié)合抗體分子，協(xié)助病毒進(jìn)入細(xì)胞，見(jiàn)以下圖示）。當(dāng)去除抗DENV抗體后，ZIKV很難感染這些細(xì)胞。結(jié)論是登革熱病毒抗體能促進(jìn)寨卡病毒對(duì)培養(yǎng)細(xì)胞的感染。

 

由于在體內(nèi)預(yù)先存在的針對(duì)登革熱病毒（DENV）的免疫力會(huì)提高寨卡病毒（ZIKV）的感染性并可能增加疾病的嚴(yán)重性，在ZIKV和DENV同時(shí)流行的地區(qū)，公共衛(wèi)生管理部門(mén)對(duì)這些病毒之間的相互作用必須有清醒的認(rèn)識(shí)，這也是在進(jìn)行ZIKV和DENV疫苗設(shè)計(jì)和制定使用戰(zhàn)略時(shí)必須考慮的至關(guān)重要的問(wèn)題。

 

該結(jié)果現(xiàn)在已經(jīng)由另一個(gè)獨(dú)立的研究小組正式發(fā)表在PNAS上的論文證實(shí)（http://www.pnas.org/content/113/28/7852.abstract，全文下載：PNAS-2016-July--Humanantibodyresponsesafterdenguevirusinfection.pdf）。該項(xiàng)研究證明，感染DENV患者的血清，以及DENV特異性的人單克隆抗體，都能結(jié)合ZIKV并促進(jìn)其對(duì)攜帶Fc受體的細(xì)胞的感染。

 

以上結(jié)果是在小鼠中得到的?？笵ENV抗體是否會(huì)在人體促進(jìn)ZIKV的發(fā)病是一種重要的懸而未決的問(wèn)題。

 

（PS：上述第一篇論文尚未正式發(fā)布，它還處在同行評(píng)審的過(guò)程中，被要求補(bǔ)充許多新的實(shí)驗(yàn)。希望正式發(fā)布在PNAS上的第二篇論文的作者未參與前一篇論文的同行評(píng)議并有意推遲其出版。此類事件在科學(xué)界實(shí)際上過(guò)于經(jīng)常地發(fā)生。有一位研究人員曾經(jīng)評(píng)述，“同行評(píng)議的主要功能是防止你的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手快速發(fā)表他們的工作”。）

 

在小鼠中，抗ZIKV抗體是否能促進(jìn)DENV的感染？答案也是肯定的（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27417494）。Science.2016Jul14.全文下載：science-2016-Jul-Specificity,cross-reactivityandfunctionofantibodies.pdf）

 

從四個(gè)ZIKV感染的病人中分離得到單克隆抗體，都顯示出能促進(jìn)ZIKV或DENV對(duì)攜帶Fc受體的細(xì)胞的感染。此外，在小鼠感染DENV之前使用這些抗體會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病甚至致命，在該小鼠模型中明確證明了抗體依賴性促進(jìn)作用（ADE）。

 

令人感興趣的是在該小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，該ADE介導(dǎo)的致死性可通過(guò)同時(shí)施用經(jīng)過(guò)修飾的同一種抗體而得到完全的預(yù)防，經(jīng)修飾的抗體與細(xì)胞上Fc結(jié)合的位點(diǎn)被封閉了。這一結(jié)果表明，有可能據(jù)此設(shè)計(jì)一種治療由DENV或ZIKV引起的增強(qiáng)性疾病。

 

這些觀察結(jié)果表明，我們?cè)陂_(kāi)發(fā)針對(duì)ZIKV或DENV的疫苗時(shí)必須特別小心謹(jǐn)慎：另一種病毒的抗體可能促進(jìn)發(fā)病。最近批準(zhǔn)在巴西、墨西哥和菲律賓使用一種名為Dengvaxia的登革熱病毒疫苗。然而，該疫苗并未批準(zhǔn)用于小于9歲的兒童，因?yàn)樵谂R床試驗(yàn)中，與未接受免疫接種的對(duì)照相比，接種過(guò)該疫苗的兒童在感染后會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的疾病。

 

對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26873054，Vaccine.2016Mar29;34(14):1643-7.Protectiveandimmunologicalbehaviorofchimericyellowfeverdenguevaccine.）表明，各年齡段的血清陰性的個(gè)人中，發(fā)生嚴(yán)重的疾病、需要住院治療的風(fēng)險(xiǎn)增加。作者認(rèn)為，嚴(yán)重的疾病是由疫苗誘導(dǎo)的抗體引發(fā)的感染促進(jìn)作用的后果（更多信息請(qǐng)參見(jiàn)CIDRAP文章：http://www.cidrap.umn.edu/news-perspective/2016/07/contrary-dengue-vaccine-response-hints-possible-problems-zika）。

 

這些觀察結(jié)果引發(fā)出一個(gè)重要問(wèn)題：針對(duì)登革熱和ZIKV的疫苗免疫接種是否會(huì)增強(qiáng)這兩種病毒所致疾病的嚴(yán)重性。使用包含登革熱病毒四種血清型的寨卡病毒結(jié)合疫苗能否成為這種潛在問(wèn)題的一種解決方案？如果是這樣，那么登革熱病毒疫苗的組分就不應(yīng)當(dāng)是當(dāng)前在部分國(guó)家得到批準(zhǔn)使用的Dengvaxia，而應(yīng)當(dāng)是另一種疫苗（例如TV003-參見(jiàn)：http://www.virology.ws/2016/04/27/antibodies-to-dengue-virus-enhance-infection-by-zika-virus/），該疫苗不會(huì)誘導(dǎo)疾病增強(qiáng)抗體。